PCSK9-remmer geeft geen verbetering van endotheelfunctie na MI

Effects of alirocumab on endothelial function and coronary atherosclerosis in myocardial infarction: A PACMAN-AMI randomized clinical trial substudy

Literatuur - Rexhaj E, Bär S, Soria R, et al. - Atherosclerosis. 2024 Mar 6:392:117504 [Online ahead of print]. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2024.117504

Introductie en methoden

Achtergrond

Flow-gemedieerde dilatatie (flow-mediated dilation, FMD) wordt beschouwd als de ‘gouden standaard’ voor de niet-invasieve evaluatie van de endotheelfunctie [1,2]. Hoewel verschillende kleine studies hebben laten zien dat kortdurende behandeling met de PCSK9-remmer evolocumab de FMD verbeterde bij chronisch coronair syndroom, diabetes mellitus en familiaire hypercholesterolemie [3-7], is het effect van PCSK9-remming op FMD bij patiënten met acuut MI (AMI) niet onderzocht.

Doel van de studie

In een vooraf gespecificeerde substudie van de PACMAN-AMI-studie onderzochten de auteurs de effecten van alirocumab, naast statinetherapie met hoge intensiteit, op FMD bij patiënten met AMI, evenals de associatie tussen FMD en de omvang en stabiliteit van coronaire atherosclerose zoals beoordeeld met multimodaal intracoronair beeldvormend onderzoek.

Methoden

De PACMAN-AMI-studie (PCSK9 antibody AliroCuMab on coronary Atherosclerosis in patieNts with Acute Myocardial Infarction) was een Europese, multicentrische, door onderzoekers geïnitieerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT waarin 300 patiënten met AMI die PCI ondergingen, gerandomiseerd werden naar tweewekelijks subcutaan alirocumab 150 mg of placebo, naast hoogintensieve statinetherapie met rosuvastatine 20 mg [8,9]. De deelnemers ondergingen seriële coronaire angiografie en intracoronair beeldvormend onderzoek (intravasculaire echografie (intravascular ultrasound, IVUS), nabij-infraroodspectroscopie (NIRS) en optische coherentietomografie (OCT)) van 2 niet-infarct-gerelateerde slagaders bij aanvang van de studie en na 52 weken.

In de huidige substudie werden 139 patiënten geïncludeerd die waren gerekruteerd in het Bern University Hospital in Bern, Zwitserland. FMD van de arteria brachialis werd gemeten 4 weken (dit was de baselinemeting) en 52 weken na het MI.

Uitkomstmaten

De vooraf gespecificeerde primaire uitkomstmaat was het absolute verschil in de FMD tussen de placebo- en alirocumabgroep na 52 weken. De secundaire uitkomstmaten waren het absolute verschil in de FMD tussen de groepen na 4 weken en het verschil in de absolute FMD-verandering van 4 tot 52 weken tussen de groepen.

De vooraf gespecificeerde uitkomstmaten voor intracoronair beeldvormend onderzoek waren de associatie tussen de FMD na 4 weken en het IVUS-afgeleide procentuele atheroomvolume, de NIRS-afgeleide maximale lipidenkernbelastingsindex (4 mm) en de OCT-afgeleide minimale fibreuze kapdikte bij studieaanvang en de associatie tussen de verandering in de FMD van 4 tot 52 weken en de verandering in de 3 bovengenoemde parameters vanaf de studieaanvang tot 52 weken.

Belangrijkste resultaten

Primaire en secundaire uitkomstmaten

De gemiddelde ± SD FMD na 52 weken was 5,44 ± 2,24% bij patiënten die werden behandeld met alirocumab (n=68) en 5,45 ± 2,19% bij placebo behandelde patiënten (n=71) (verschil tussen de groepen: -0,21%; 95%BI: -0,77% tot 0,35%; P=0,47).
Na 4 weken was de gemiddelde ± SD FMD in de alirocumabgroep 4,52 ± 1,87% en in de placebogroep 4,32 ± 1,62% (verschil tussen de groepen: 0,20%; 95%BI: -0,47% tot 0,87%; P=0,56).
In beide groepen verbeterde de FMD van 4 tot 52 weken (P<0,001).

Uitkomstmaten voor intracoronair beeldvormend onderzoek

Er was een significante associatie van de FMD na 4 weken met het IVUS-afgeleide procentuele atheroomvolume bij studieaanvang (hellingshoek: -1,00; 95%BI: -1,70 tot -0,30; P=0,006), maar niet met de NIRS-afgeleide maximale lipidenkernbelastingsindex (4 mm) (hellingshoek: -7,36; P=0,32) of de OCT-afgeleide minimale fibreuze kapdikte (n=81; hellingshoek: -1,57; P=0,62).
Er was geen significante associatie tussen de verandering in de FMD en de verandering in het procentuele atheroomvolume (hellingshoek: -0,19; 95%BI: -0,40 tot 0,02; P=0,08), de maximale lipidenkernbelastingsindex (4 mm) of de minimale fibreuze kapdikte.

Conclusie

In deze vooraf gespecificeerde substudie van de PACMAN-AMI-studie bij patiënten met AMI resulteerde toevoeging van alirocumab aan hoogintensieve statinetherapie (rosuvastatine 20 mg) niet in een verdere verbetering van de endotheelfunctie zoals beoordeeld aan de hand van de FMD van de arteria brachialis na 52 weken, vergeleken met placebo. FMD na 4 weken was omgekeerd gerelateerd aan de coronaire plaquelast in niet-infarct-gerelateerde slagaders bij studieaanvang, maar niet aan de lipidenkernbelastingsindex of fibreuze kapdikte. Bovendien was er een trend tot een omgekeerd verband tussen de verandering in FMD van 4 tot 52 weken en de verandering in coronaire plaquelast gedurende 1 jaar.

De auteurs geven de volgende verklaring voor de negatieve resultaten: “[...] het lijkt mogelijk dat in PACMAN-AMI de start van rosuvastatine bij aanvang van de studie leidde tot het vastgestelde effect op de FMD en dat dit een mogelijk extra gunstig effect van alirocumab op de FMD heeft afgezwakt.” Ze betwijfelen of het verschil in het effect op de FMD tussen alirocumab en evolocumab gerelateerd is aan het type PCSK9-remmer. “[Deze discrepanties] kunnen eerder verklaard worden door verschillen in patiëntenpopulatie, studieopzet, tijdstip van de FMD-beoordeling, comedicatie en behandelduur.”

Vind dit artikel online op Atherosclerosis.