Cardiale myosineremmer verbetert inspanningscapaciteit bij obstructieve HCM

Aficamten for the Treatment of Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy – SEQUOIA-HCM

Gepresenteerd op het ESC Heart Failure Congress 2024 door: Martin Maron - Boston, MA, VS

Introductie en methoden

Obstructie van de linkerventrikel outflow tract (LVOT) bij patiënten met HCM is een bepalende factor voor beperkende symptomen, met name inspanningsdyspneu en verminderde inspanningscapaciteit. Hypercontractiliteit is een belangrijk ziektegerelateerd mechanisme dat verantwoordelijk is voor LVOT-obstructie. Er is een onbeantwoorde behoefte voor behandeling van obstructieve HCM omdat de huidige eerstelijns medische therapieën een beperkte werkzaamheid en bijwerkingen hebben.

Aficamten is een nieuwe orale selectieve cardiale myosineremmer die de overmaat aan myosine-crossbridges op sarcomeerniveau vermindert. In de fase 2 REDWOOD-HCM-studie werd aangetoond dat aficamten LVOT-gradiënten verminderde door de hypercontractiliteit van het hart te verminderen.

In de fase 3 SEQUOIA-HCM-studie werden patiënten geïncludeerd met oHCM die werden behandeld met standaardzorg en LVOT ≥30 mmHg en Valsava ≥50 mmHg, NYHA FC II-III en voorspelde piekzuurstofopname (pVO₂) ≤90% voor leeftijd en geslacht. De patiënten werden gerandomiseerd naar aficamten (n=142) of placebo (n=140). De studieduur was 24 weken. Patiënten in de aficamten-groep werden gestart met een startdosis van 5 mg eenmaal daags met de mogelijkheid om de dosis te verhogen tot maximaal 20 mg eenmaal daags, op basis van echocardiogrambeoordeling.

Het primaire eindpunt was de verandering in pVO₂ gemeten met cardiopulmonale inspanningstest (CPET) vanaf baselinewaarde tot week 24.

Belangrijkste resultaten

• Er was een significant verschil in de verandering in pVO₂ na 24 weken tussen de aficamtengroep en de placebogroep, met een gunstige verandering in de aficamtengroep (LS-gemiddelde verschil ten opzichte van placebo was 1,74 mL/kg/min (SE 0,36) (P=0,000002). Dit is een klinisch betekenisvolle verandering aangezien het risico op overlijden of transplantatie bij HCM met ~18% afneemt voor elke toename in pVO₂ van 1 mL/kg/min.
• Subgroepanalyses toonden consistente gunstige effecten met aficamten in alle vooraf gespecificeerde subgroepen.
• In de aficamtengroep waren alle 10 secundaire eindpunten, waaronder KCCQ-CSS verandering, % NYHA-klasse verbetering met ten minste 1 klasse, Valsava LVOT-G verandering, in aanmerking komen voor SRT volgens de richtlijn, en NT-proBNP niveaus na 24 weken significant veranderd vergeleken met de placebogroep (alle P <0,0001).

Conclusie

Bij patiënten met symptomatisch oHCM resulteerde behandeling met aficamten gedurende 24 weken in klinisch significante verbeteringen in inspanningscapaciteit (pVO₂). Bovendien resulteerde behandeling met aficamten in een afname van de last van beperkende symptomen op basis van verbeteringen in zowel KCCQ-CSS als NYHA FC.

Martin Maron eindigde zijn presentatie met de volgende woorden: “SEQUOIA-HCM onderstreept de klinische werkzaamheid van aficamten bij de behandeling van patiënten met symptomatisch oHCM.

- Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die tijdens het ESC Heart Failure Congress 2024 is verstrekt -

De resultaten van SEQUOIA-HCM werden gelijktijdig gepubliceerd in The New Eng J Med