Effect van combinatie van endotheline A-receptorantagonist plus SGLT2i op cardiometabole markers in CNS

Cardiometabolic benefits of low dose zibotentan and dapagliflozin 10 mg in the ZENITH-CKD study

Gepresenteerd op het ERA-congres 2024 door: Philip Ambery , Gothenburg, Zweden

Introductie en methoden

Verhoogde niveaus van endotheline 1 activeren de endotheline A-receptor en dragen zo bij aan de pathofysiologie van nierfalen via verschillende mechanismen, waaronder vasoconstrictie, ontsteking en metabole disfunctie. Remming van de endotheline A-receptor kan deze schadelijke effecten blokkeren. De bevindingen van de SONAR- en RADAR-studies toonden inderdaad verlagingen van HOMA-IR, LDL-c en HbA1c met de orale endotheline A-receptorantagonist atrasentan.

Endotheline A-receptorantagonisten veroorzaken echter vochtretentie en oedeem, en daarom werd verondersteld dat de combinatie van dit geneesmiddel met een SGLT2-remmer zou kunnen leiden tot nierbescherming terwijl de door endotheline A-receptorantagonist geïnduceerde vochtretentie wordt verminderd.

In de ZENITH CKD-studie werd het effect van de endotheline A-receptorantagonist zibotentan in combinatie met dapagliflozine op de urinealbumine-creatinineratio (UACR) in vergelijking met dapagliflozine alleen onderzocht bij mensen met CNS met of zonder DM2, die standaardzorg kregen (inclusief ACEi of ARB). In deel B van de studie werden patiënten met CNS (gedefinieerd als eGFR ≥20 ml/min/1,73m² met UACR ≥150 en ≤5000 mg/g gerandomiseerd naar zibotentan1,5 mg gecombineerd met dapagliflozine 10 mg (n=179), zibotentan 0,25 mg gecombineerd met dapagliflozine 10 mg (n=91) of dapagliflozine met placebo (n=177).

De primaire uitkomst van verandering ten opzichte van de baselinewaarde in log-getransformeerde UACR na 12 weken was -33,7% (90%CI: -42,5 tot -23,5, P<0,0001) voor zibotentan 1,5 mg plus dapagliflozine en -27,0% (90%CI: -38,4 tot -13,6, P=0,0022) voor zibotentan 0,25 mg plus dapagliflozine ten opzichte van dapagliflozine plus placebo.

In deze analyse werd het effect van zibotentan plus dapagliflozine op metabole en cardiovasculaire risicomarkers bestudeerd.

Belangrijkste resultaten

• De verandering van baseline tot week 12 in HbA1c was -0,4 (SD 0,6) in de 0,25 mg zibotentan plus dapagliflozinegroep versus -0,2 (SD 0,7) in de dapagliflozine alleen groep.
• De verandering in LDL-c was -0,17 (SD 0,46) in de 0,25 mg zibotentan plus dapagliflozinegroep versus 0,01 (SD 0,76) in de dapagliflozine alleen groep.
• In de 0,25 mg zibotentan plus dapagliflozinegroep was de verandering in urinezuur -44 (66,3) en dit was -23 (66,7) in de dapagliflozinegroep.
• In de 0,25 mg zibotentan plus dapagliflozinegroep was de verandering in SBP -7,1 (90% CI -10,0 tot -4,1) en de verandering in DBP -4,3 (90%CI: -6,2 tot -2,5) en de veranderingen in de dapagliflozinegroep waren respectievelijk -3,5 (90%CI: -5,8 tot -1,0) en -1,4 (90%CI: -2,9 tot 0,1).
• Er waren 8 van de 91 patiënten in de 0,25 mg zibotentan plus dapagliflozinegroep die een vochtretentie-event hadden en 14 van de 177 patiënten in de dapagliflozinegroep.
• Vergelijkbare bevindingen werden waargenomen bij het analyseren van de gegevens van de 1,5 mg zibotentan plus dapagliflozinegroep, met uitzondering van vochtretentie-events (een hoger aantal events met de 1,5 mg dosis - 33 van de 179 patiënten).
• Wat betreft de veiligheidsevents waren er meer vochtgerelateerde events in de zibotentangroep met een dosis van 1,5 mg.

Conclusie

De puntschattingen van HbA1c, LDL, urinezuur en bloeddruk waren lager in de zibotentan plus dapaglifozinegroep versus de dapagliflozine alleen groep bij beide doses zibotentan. De lage dosis zibotentan resulteerde niet in een toename van vochtgelateerde events.

Tot slot presenteerde Ambery kort de ZENITH-studie - een fase 3-uitkomstenstudie om de werkzaamheid en veiligheid van zibotentan plus dapagliflozine te bepalen, die in 2027/2028 zal worden gerapporteerd.

- Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die tijdens het ERA-congres 2024 is verstrekt -