APOC3-siRNA verlaagt ook triglyceriden bij gemengde hyperlipidemie

Plozasiran, an investigational RNAi therapeutic, silences apolipoprotein C3, and reduces atherosclerosis associated lipoproteins in patients with mixed hyperlipidemia’

Gepresenteerd op het EAS-congres 2024 door: Christie Ballantyne - Houston, TX, VS

Introductie en methoden

Patiënten met gemengde hyperlipidemie die lipidenverlagende therapie krijgen, houden een hoog restrisico op ASCVD door de aanwezigheid van atherogene triglyceriderijke lipoproteïnen die restcholesterol bevatten. Plozasiran (voorheen bekend als ARO-APOC3) is een nieuw siRNA-molecuul dat de expressie van APOC3, dat codeert voor apolipoproteïne C-III, in de lever onderdrukt. Dit eiwit remt op zijn beurt de vorming en klaring van verschillende lipiden en lipoproteïnen, waaronder triglyceriden. In de MUIR-studie werden de veiligheid, werkzaamheid en optimale dosering van plozasiran gedurende 48 weken geëvalueerd bij patiënten met gemengde hyperlipidemie.

In deze internationale, dubbelblinde, placebogecontroleerde doserings-RCT (fase 2b-studie) werden 353 volwassenen met gemengde hyperlipidemie (triglyceriden 150-499 mg/dl en ofwel LDL-c ≥70 mg/dl of niet-HDL-c ≥100 mg/dl) ondanks stabiele maximaal getolereerde statinetherapie in een 3:1-verhouding gerandomiseerd naar plozasiran of placebo in 4 cohorten. De deelnemers in de eerste 3 cohorten ontvingen in totaal 2 doses van subcutaan plozasiran (10 mg, 25 mg of 50 mg) of placebo op dag 1 en in week 12. In het vierde cohort ontvingen de deelnemers in totaal 2 doses van subcutaan plozasiran 50 mg of placebo op dag 1 en in week 24. Alle patiënten werden gevolgd tot en met week 48, waarna ze zich konden deelnemen aan de open-label-extensiefase.

De primaire uitkomstmaat was de procentuele verandering in de nuchtere triglyceridewaarde vanaf de aanvang van de studie tot 24 weken. Belangrijke secundaire en verkennende uitkomstmaten waren onder andere de procentuele verandering in de APOC3-, niet-HDL-c-, HDL-c-, apoB- en restcholesterolwaarden. De veiligheidsbeoordeling bestond uit de frequentie van nadelige events die tijdens de behandeling optraden (treatment-emergent adverse events, TEAE’s), ernstige TEAE’s en TEAE’s die leidden tot stopzetting van het studiegeneesmiddel.

Belangrijkste resultaten

• De placebogecorrigeerde kleinste-kwadraten (least-squares, LS) gemiddelde procentuele verandering in de nuchtere triglyceridewaarde vanaf de studieaanvang tot 24 weken varieerde van -44,2 procentpunten (95%BI: -53,4 tot -35,0) bij patiënten die werden behandeld met plozasiran 50 mg op dag 1 en in week 24 tot -62,4 procentpunten (95%BI: -71,5 tot -53,2) bij patiënten die plozasiran 50 mg kregen op dag 1 en in week 12 (beide P<0,001).
• Plozasiran resulteerde in een LS-gemiddelde procentuele verandering vanaf de studieaanvang tot 24 weken in de APOC3-waarde van maximaal -80 procentpunten (50-mg-kwartaaldosis) en in de restcholesterolwaarde van maximaal -54 procentpunten (25-mg-kwartaaldosis) (beide P<0,0001).
• Na 24 weken waren er ook verschillen in de waarden van andere atherogene lipoproteïnen: de LS-gemiddelde procentuele verandering vanaf de studieaanvang tot 24 weken met plozasiran was maximaal -27 procentpunten voor niet-HDL-c, maximaal -18 procentpunten voor apoB, maximaal -10 procentpunten voor LDL-c en maximaal 51 procentpunten voor HDL-c.
• Vergelijkbare resultaten werden waargenomen na 48 weken.
• De 4 plozasiran-doseringsgroepen en de placebogroep vertoonden een vergelijkbare incidentie van nadelige events tot 48 weken, en er waren geen duidelijke verschillen in het trombocytenaantal tijdens de behandeling.
• Verslechtering van de glykemische regulatie werd waargenomen bij 10% van de placebobehandelde patiënten en bij maximaal 21% van de plozasiranbehandelde patiënten (50-mg-halfjaarsdosis).

Conclusie

De MUIR-studie toonde dat 2 doses van plozasiran versus placebo de waarde van triglyceriden, APOC3, restcholesterol, apoB en niet-HDL-c verlaagden en de HDL-c-waarde verhoogden na 24 en 48 weken bij patiënten met gemengde hyperlipidemie. Plozasiran had een gunstig veiligheidsprofiel. Christie Ballantyne concludeerde dat “plozasiran een veelbelovende potentiële behandeling is voor patiënten met een verhoogd ASCVD-risico als gevolg van een verhoogde concentratie van triglyceriderijke lipoproteïnen en dat deze resultaten de verdere ontwikkeling van plozasiran in fase 3-programma’s ondersteunen, waaronder een studie met klinische uitkomstmaten”.

- Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die tijdens het EAS-congres 2024 is verstrekt -

De bevindingen van deze studie werden tegelijkertijd gepubliceerd in N Engl J Med.