Aanvullende fase 3-resultaten van MTP-remmer bij pediatrische HoFH

Lomitapide in paediatric patients with homozygous familial hypercholesterolaemia (HoFH) – analysis of patient-level LDL-c reduction, fat soluble vitamins, lipoproteins and patient maturation from APH-19 study

Gepresenteerd op het EAS-congres 2024 door: dr. Lluis Masana - Reus, Spanje

Introductie en methoden

Onlangs liet de APH-19-studie dat een behandeling met lomitapide gedurende 24 weken de LDL-c-waarde met 54% verlaagde ten opzichte van de baselinewaarde (P<0,0001) bij pediatrische patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH). Lomitapide remt het microsomaal triglyceridetransfereiwit (microsomal triglyceride transfer protein, MTP) en heeft een LDL-receptoronafhankelijk werkingsmechanisme; de FDA en EMA hebben het goedgekeurd voor volwassenen met HoFH. De huidige analyse richtte zich op aanvullende parameters met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid van lomitapide in dezelfde patiëntenpopulatie.

De APH-19-studie is een lopende, internationale, multicentrische, eenarmige dosisescalatiestudie met open label (fase 3-studie) waarin 46 HoFH-patiënten in de leeftijd van 5-17 jaar die stabiele lipidenverlagende therapie kregen en een vetarm dieet volgden, op basis van hun leeftijd werden gestratificeerd in 3 lomitapide-dosisescalatiegroepen (maximale doses: 20 mg voor de leeftijd van 5-10 jaar, 40 mg voor 11-15 jaar en 60 mg voor 16-17 jaar). Deze klinische studie bestaat uit een inloopperiode van 6 tot 12 weken, gevolgd door een werkzaamheidsfase van 24 weken (n=43), een veiligheidsfase van 80 weken en een follow-upperiode. Vanaf week -2 kregen de deelnemers dagelijks vitamine E-suppletie.

In deze aanvullende analyse werden de LDL-c-reductie op patiëntniveau, veranderingen in lipoproteïnen (apoB en Lp(a)) en aanvullende veiligheidsuitkomstmaten (groei/maturatie en concentraties van vetoplosbare vitaminen) na 24 weken beoordeeld.

Belangrijkste resultaten

• Tijdens de werkzaamheidsfase van 24 weken bereikte 41,9% van de patiënten die met lomitapide werden behandeld de door de EAS aanbevolen LDL-c-streefwaarde (<135 mg/dl; <3,5 mmol/l).
• Bij individuele patiënten resulteerde de behandeling met lomitapide in een LDL-c-reductie vanaf de aanvang van de studie tot 24 weken van maximaal 95%, waarbij 23 patiënten (53,5%) een LDL-c-reductie >50% hadden.
• De gemiddelde verandering in de apoB-waarde vanaf de studieaanvang tot 24 weken was -52,4% (P<0,0001). Subgroepanalyse toonde over het algemeen consistente resultaten in subgroepen die gestratificeerd waren naar onder meer leeftijd, gelijktijdige medicatie of voorgeschiedenis van HVZ.
• Voor Lp(a) gemeten in nmol/l was de gemiddelde verandering vanaf de studieaanvang tot 24 weken -23,6% (P=0,0030), terwijl de mg/dl-analyse een gemiddelde verandering aangaf van -11,3% (P=0,2884). Een gecombineerde analyse van de nmol/l- en mg/dl-metingen liet een significante Lp(a)-reductie zien (Fishers gecombineerde P=0,0070).
• Er was geen klinisch significante gemiddelde verandering in gewicht, lengte of BMI (alle gecorrigeerd voor leeftijd) vanaf de studieaanvang tot 24 weken.
• De gemiddelde verandering in de concentratie van vitamine A, vitamine D en osteocalcine vanaf de studieaanvang tot 24 weken lag binnen het normale bereik voor personen in de leeftijd van 5-17 jaar.
• Bij studieaanvang was de gemiddelde vitamine E-waarde verhoogd (43,04 mg/l), maar na 24 weken was deze met 25,72% gedaald. Belangrijk was dat de gemiddelde ratio tussen vitamine E en totaal cholesterol geen significant verschil tussen studieaanvang en 24 weken liet zien.

Conclusie

In deze analyse van de eenarmige dosisescalatiestudie APH-19 met open label onder pediatrische HoFH-patiënten resulteerde behandeling met lomitapide gedurende 24 weken in verlaging van de waarde van LDL-c (≤95%), apoB en Lp(a) ten opzichte van de baselinewaarde. Meer dan de helft van de patiënten had een LDL-c-reductie >50%. Er waren geen veiligheidsrisico’s, in het bijzonder geen groei- en maturatievertraging of een tekort aan vetoplosbare vitaminen. Dr. Masana benadrukte dat langeretermijngegevens over het veiligheidsprofiel van lomitapide in de komende maanden beschikbaar zullen komen.

- Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die tijdens het EAS-congres 2024 is verstrekt -