Integratie van genetisch risico in klinisch-risico-instrument verbetert voorspelling van HVZ-risico

Introductie en methoden

Achtergrond

Instrumenten om het risico op HVZ te voorspellen die door richtlijnen worden aanbevolen, zoals SCORE2, zijn gebaseerd op vastgestelde risicofactoren en worden gebruikt om het absolute klinische risico in te schatten [1-3]. Polygene risicoscores (PRS’en) daarentegen rapporteren het relatieve genetische risico in verhouding tot het gemiddelde van een bepaalde populatie, maar de ESC en ACC/AHA bevelen het gebruik van een PRS op dit moment niet aan [1,2]. Het is onbekend hoe een PRS het beste kan worden geïntegreerd in door richtlijnen aanbevolen instrumenten om het HVZ-risico te bepalen.

Doel van de studie

De auteurs onderzochten (1) of een factor die het relatieve genetische risico meet (PRS-factor) een constant relatief risico kan geven over het gehele spectrum van het klinische risico en (2) of toepassing van de PRS-factor de precisie van risicovoorspelling op een klinisch zinvolle manier kan vergroten voor personen met een gemiddeld HVZ-risico zoals geschat met klinisch-risicobeoordelingsinstrumenten.

Methoden

De PRS voor coronairlijden werd berekend voor 432.981 UK Biobank-deelnemers in de leeftijd van 40-69 jaar op basis van gegevens op individueel niveau over genotype, fenotype en gezondheidsgerelateerde informatie. Om de PRS-factor te kunnen schatten, werden deelnemers gelijkmatig verdeeld in decielen (10 groepen) op basis van de PRS-verdeling. Binnen elk PRS-deciel werden de relatieve genetische risico’s (oddsratio’s [OR’s]) voor HVZ (d.w.z.: coronairlijden of beroerte) – aangeduid als de PRS-factor – berekend door ze te vergelijken met de referentiegroep (dit was een combinatie van het vijfde en zesde deciel). De PRS-factor werd vergeleken in het gehele cohort en in subgroepen die het spectrum van het klinische risico vertegenwoordigden.

Om het door SCORE2-voorspelde klinische risico te berekenen, werden de fenotypegegevens uit de UK Biobank gekoppeld aan de referentietabel van een laag-risicogebied. Om de consistentie van klinisch-risicobeoordelingsinstrumenten te testen, werd ook de QRESEARCH risk estimator version 3 (QRISK3) berekend.

Om de stabiliteit van de PRS-factor te onderzoeken, werden de bevindingen gerepliceerd in de gecombineerde populatie van de Framingham Heart- en Atherosclerosis Risk in Communities-studies (n=10.757).

Daarnaast ontwikkelden de auteurs een nieuw risicovoorspellingsmodel om het totale risico van een individu te schatten, door het absolute klinische risico geschat door SCORE2 of QRISK3 te vermenigvuldigen met het relatieve genetische risico gemeten als PRS-factor.

Belangrijkste resultaten

Stabiliteit van de PRS-factor

• De HVZ-prevalentie in de genetische referentiegroep was 6,12%, wat werd aangeduid als OR=1,0. Er was een exponentiële toename in de OR's voor HVZ met een oplopende PRS-groep (r²=0,98; P=1,4e-7). De gemiddelde ORs voor HVZ was 1,72 (95%BI: 1,67-1,78) bij personen uit het hoogste PRS-deciel, en 0,63 (95%BI: 0,6-0,65) bij personen uit het laagste PRS-deciel.
• De verdeling van de PRS-factor – gemeten als gemiddelde HVZ-OR’s – liet zien dat er binnen elk PRS-deciel weinig (niet-significante) variatie was tussen het totale cohort en subgroepen met een traditionele risicofactor, waaronder mannelijk geslacht, leeftijd ≥50 jaar, huidig roken, obesitas, diabetes mellitus, hoge cholesterolwaarde en hypertensie.
• De PRS-factor binnen elk PRS-deciel was consistent over de 3 klinisch-risicocategorieën van SCORE2 (d.w.z.: laag, gemiddeld en hoog).
• Vergelijkbare bevindingen werden waargenomen wanneer de QRISK3 werd gebruikt, waarmee stabiliteit van de PRS-factor over de risicocategorieën van de klinisch-risicobeoordelingsinstrumenten werd getoond.

Toepassing van de PRS-factor

• De PRS en SCORE2 (of QRISK3) hadden geen significante interactieve effecten op het HVZ-risico, wat suggereerde dat de relatieve polygene bijdrage grotendeels onafhankelijk was van het absolute klinische risico zoals geschat met de klinisch-risicobeoordelingsinstrumenten.
• Met het nieuw ontwikkelde risicovoorspellingsmodel ‘SCORE2 × PRS-factor = totaal risico’ werd een aanzienlijk aantal UK Biobank-deelnemers gereclassificeerd. Door toevoeging van de PRS-factor werden bijvoorbeeld 13.886 deelnemers (9,55%) met een intermediair risico op basis van SCORE2 (n=145.337) gereclassificeerd als ‘hoog risico’, waardoor het aantal personen met een hoog HVZ-risico toenam met 56,6%.
• De incidentie van HVZ-events was 8,08% bij personen die door toevoeging van de PRS-factor werden gereclassificeerd van een gemiddeld naar hoog risico, wat circa 2 keer hoger was dan de HVZ-incidentie bij degenen die een gemiddeld risico bleven houden (4,08%).
• Replicatie in de gecombineerde populatie van de Framingham Heart- en Atherosclerosis Risk in Communities-studies toonde vergelijkbare resultaten.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op Eur Heart J.