Definitieve fase 2b-studieresultaten van ANGPTL3-siRNA bij gemengde hyperlipidemie

Zodasiran silences hepatic ANGPTL3 leading to deep and durable reductions in atherogenic lipids and lipoproteins in mixed hyperlipidemia patients: final results from ARCHES-2, double-blind period

Gepresenteerd op het EAS-congres 2024 door: Robert Rosenson - New York, NY, VS

Introductie en methoden

Gemengde hyperlipidemie is een veelvoorkomende ziekte die wordt gekenmerkt door lipoproteïnen met een lage dichtheid (LDL) en triglyceridenrijke lipoproteïnen. Ondanks een krachtige lipidenverlagende therapie blijven patiënten met gemengde hyperlipidemie een hoog risico op ASCVD houden door de aanwezigheid van restcholesterol in atherogene triglyceriderijke lipoproteïnen. Zodasiran (voorheen bekend als ARO-ANG3) is een nieuw siRNA-molecuul dat de expressie onderdrukt van ANGPTL3, dat codeert voor angiopoëtine-achtig eiwit 3. Dit eiwit wordt geproduceerd door hepatocyten en reguleert het metabolisme van lipiden en lipoproteïnen door lipoproteïne- en endotheellipasen te remmen, evenals de opname van hepatische lipoproteïnen.

De werkzaamheid en veiligheid van zodasiran werden onderzocht in de ARCHES-2-studie (Study of ARO-ANG3 in Adults With Mixed Dyslipidemia), een internationale, dubbelblinde, placebogecontroleerde doserings-RCT (fase 2b-studie). In deze RCT werden 204 patiënten met gemengde hyperlipidemie (triglyceriden 150-499 mg/dl en ofwel LDL-c ≥70 mg/dl of niet-HDL-c ≥100 mg/dl) ondanks stabiele maximaal getolereerde statinetherapie in een 3:1-verhouding gerandomiseerd om subcutaan zodasiran (50 mg, 100 mg of 200 mg) of placebo te ontvangen op dag 1 en in week 12. Alle patiënten werden gevolgd tot en met week 36. Alle patiënten werden gevolgd tot week 36, waarna ze zich konden inschrijven voor de open-label extensiefase.

De primaire uitkomstmaat was de procentuele verandering in de triglyceridewaarde vanaf de aanvang van de studie tot 24 weken. Belangrijke secundaire en verkennende uitkomstmaten waren de procentuele verandering in de ANGPTL3-, niet-HDL-c-, LDL-c-, apoB-, restcholesterol-, Lp(a)- en HDL-c-waarden, de procentuele verandering in de levervetfractie na 24 weken, en de veiligheid.

Belangrijkste resultaten

• Na 24 weken was de placebogecorrigeerde kleinste-kwadraten (least-squares, LS) gemiddelde procentuele verandering in de triglyceridewaarde ten opzichte van de studieaanvang -51 procentpunten met zodasiran 50 mg, -57 procentpunten met zodasiran 100 mg en -63 procentpunten met zodasiran 200 mg (alle P<0,0001).
• De placebogecorrigeerde LS-gemiddelde procentuele verandering vanaf de studieaanvang tot 24 weken was -54 procentpunten (zodasiran 50 mg), -70 procentpunten (100 mg) en -74 procentpunten (200 mg) voor ANGPTL3 en respectievelijk -73 procentpunten, -76 procentpunten en -82 procentpunten voor restcholesterol (alle P<0,0001).
• Daarnaast resulteerde zodasiran in een placebogecorrigeerde LS-gemiddelde procentuele verlaging vanaf de studieaanvang tot 24 weken in niet-HDL-c (tot -36 procentpunten), LDL-c (tot -20 procentpunten), apoB (tot 22 procentpunten), Lp(a) (tot -20 procentpunten) (alle P<0,05) en HDL-c (tot -25 procentpunten; P<0,0001).
• Na 36 weken werden vergelijkbare resultaten waargenomen, hoewel de vermindering van de Lp(a)-waarde niet langer significant was.
• In een steatotische subgroep van 61 patiënten met een levervetfractie >8% bij studieaanvang was de mediane procentuele verandering in levervet vanaf de studieaanvang tot 24 weken -27 procentpunten met zodasiran 200 mg versus placebo (P<0,05).
• De 3 zodasiran-doseringsgroepen en de placebogroep vertoonden een vergelijkbare incidentie van nadelige events, minimale veranderingen in de HbA1c-waarde en geen verandering in het trombocytenaantal vanaf de studieaanvang tot 24 weken.

Conclusie

In de ARCHES-2-studie verminderde zodasiran de waarde van triglyceriden, ANGPTL3, LDL-c en andere atherogene lipiden en lipoproteïnen na 24 weken vergeleken met placebo bij patiënten met gemengde hyperlipidemie. Het veiligheidsprofiel van het ANGPTL3-siRNA was in het algemeen gunstig. Volgens Robert Rosenson ondersteunen deze bevindingen “het potentieel van zodasiran voor de behandeling van het resterende ASCVD-risico bij patiënten met een verhoogde concentratie van triglyceriderijke lipoproteïnen”.

- Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die tijdens het EAS-congres 2024 is verstrekt -

De bevindingen van deze studie werden tegelijkertijd gepubliceerd in N Engl J Med.