Orale PCSK9-remmer lijkt veelbelovend in fase 1-studie

AZD0780, the first oral small molecule PCSK9 inhibitor for the treatment of hypercholesterolemia: results from a randomized, single-blind, placebo-controlled phase 1 trial

Gepresenteerd op het EAS-congres 2024 door: Rick Vega, PhD - Gaithersburg, MD, VS

Introductie en methoden

PCSK9-remmers verlagen LDL-c-waarden effectief en zijn momenteel alleen beschikbaar als injecteerbare medicaties. Er is een onvervulde behoefte aan orale PCSK9-remmers. AZD0780 is een nieuwe orale klein molecule PCSK9-remmer die bindt aan het C-terminale domein van PCSK9 en de interactie tussen PCSK9 en de LDL-receptor niet verstoort. Het doel van deze lopende fase 1-studie was om te evalueren wat de effecten zijn van AZD0780 wanneer het wordt toegediend als monotherapie en bovenop rosuvastatinebehandeling bij gezonde, behandelingsnaïeve deelnemers met hypercholesterolemie.

Deze gerandomiseerde, enkelblinde, placebogecontroleerde fase 1-studie includeerden gezonde deelnemers (18-50 jaar) met LDL-c ≥70 mg/dL en ≤190 mg/dL. In deel A van de studie ontvingen de deelnemers AZD0780 als een enkelvoudige oplopende dosis van 30 mg (n=6), 60 mg (n=6), 120 mg (n=6) en 200 mg (n=5) of placebo (n=8) in nuchtere toestand. Daarnaast ontvingen 6 deelnemers AZD0780 120 mg in een gevoede toestand. In deel B van de studie werden de deelnemers gerandomiseerd naar dagelijkse toediening van AZD0780 30 mg (n=15), AZD0780 60 mg (n=15) of placebo (n=15) gedurende 4 weken. In een andere cohort werden 35 behandelingsnaïeve deelnemers geïncludeerd met LDL-c >100 mg/dL tot 190 mg/dL. Deze deelnemers volgen eerst een run-in periode met rosuvastatine 20 mg gedurende 3 weken, waarna de deelnemers werden gerandomiseerd naar dagelijkse toediening van AZD0780 30 mg of placebo gedurende 4 weken bovenop rosuvastatine 20 mg.

De primaire uitkomstmaten waren veiligheid en verdraagbaarheid. Secundaire uitkomstmaten waren farmacokinetische en farmacodynamische effecten.

Belangrijkste resultaten

Veiligheid

• AZD0780 was over het algemeen veilig en werd goed verdragen. Er waren geen meldingen van ernstige bijwerkingen en de meeste bijwerkingen waren licht tot matig in intensiteit.

Farmacokinetische en farmacodynamische effecten

• In deel A was er een dosisafhankelijke toename van AZD0780 in plasma na een enkelvoudige orale dosis van AZD0780. De halfwaardetijd van AZD0780 in plasma was ongeveer ~40 uur.
• Er was een minimale verandering in de concentratie van AZD0780 in plasma wanneer AZD0780 werd toegediend in nuchtere of gevoede toestand, wat aangeeft dat er geen beperkingen zijn met betrekking tot voedselinname.

Werkzaamheid

• In deel B was de placebogecorrigeerde verandering in LDL-c vanaf baseline tot 4 weken -30% (95%BI: -41 tot -185) in de AZD0780 30 mg-groep en -38% (95%CI: -48 tot -30) in de AZD0780 60 mg-groep. De verandering in LDL-c bereikte steady-state binnen 2 weken.
• Vergelijkbare placebogecorrigeerde veranderingen werden waargenomen voor ApoB en totaal cholesterol.
• Na de inloopperiode met rosuvastatine verlaagde behandeling met AZD0780 30 mg gedurende 4 weken het LDL-c met 52% (95%CI: -52 tot -48) bij deelnemers met hypercholesteremie. De totale verlaging in LDL-c was 78% vanaf baseline met de gecombineerde behandeling van rosuvastatine en AZD0780.
• Er was een synergetisch effect tussen AZD0780 en rosuvastatine.

Conclusie

In deze placebogecontroleerde fase 1-studie leidde behandeling met de orale PCSK9-remmer AZD0780 bovenop rosuvastatine tot een placebogecorrigeerde verandering in LDL-c van 52% bij behandelingsnaïeve deelnemers met hypercholesterolemie, wat resulteerde in een totale reductie van 78% ten opzichte van baseline met de gecombineerde behandeling van rosuvastatine en AZD0780. AZD0780 was over het algemeen veilig en werd goed verdragen, en kan worden gedoseerd zonder beperkingen met betrekking tot voedselinname. “Deze resultaten tonen aan dat een vaste-dosiscombinatie van AZD0780 met een statine een aantrekkelijke eerstelijnsbehandelingsoptie zou kunnen zijn om de door de richtlijn aanbevolen LDL-c-waarden te bereiken bij de meerderheid van de patiënten,” aldus Rick Vega.

- Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die tijdens het EAS-congres 2024 is verstrekt -