Werkzaamheid en veiligheid van antidotum tegen factor Xa-remmer na acute intracerebrale bloeding

Andexanet for Factor Xa Inhibitor-Associated Acute Intracerebral Hemorrhage

Literatuur - Connolly SJ, Sharma M, Cohen AT, et al. - N Engl J Med. 2024 May 16;390(19):1745-1755. doi: 10.1056/NEJMoa2313040

Introductie en methoden

Achtergrond

Patiënten met een acute intracerebrale bloeding die een factor Xa-remmer gebruiken, hebben een risico op uitbreiding van het hematoom, wat een voorspeller is van slechte uitkomsten [1,2]. Andexanet alfa is een gemodificeerde recombinante inactieve vorm van humaan factor Xa-eiwit dat de antistollingseffecten van factor Xa-remmers snel ongedaan maakt [3,4].

Eerder toonde de ANNEXA-4-studie (Andexanet Alfa, a Novel Antidote to the Anticoagulation Effects of Factor Xa Inhibitors), een fase 3b/4-cohortstudie met één studiearm bij patiënten met een acute grote bloeding op een willekeurige plaats, dat bijna 80% van de patiënten die werden behandeld met andexanet alfa hemostatische werkzaamheid bereikte en dat 10% een trombotisch event had [5,6].

Doel van de studie

De auteurs onderzochten de werkzaamheid en veiligheid van andexanet alfa in vergelijking met gebruikelijke zorg bij patiënten die kort voor een intracerebrale bloeding waren behandeld met een factor Xa-remmer.

Methoden

De ANNEXA-I-studie (A Randomized Clinical Trial of Andexanet Alfa in Acute Intracranial Hemorrhage in Patients Receiving an Oral Factor Xa Inhibitor) was een multicentrische fase 4-RCT waarin 530 patiënten met een acute intracerebrale bloeding die ≤15 uur eerder een factor Xa-remmer hadden genomen, werden gerandomiseerd naar andexanet alfa of gebruikelijke zorg. De studie liep van 6 juni 2019 tot en met 27 mei 2023. De inclusiecriteria waren een geschat hematoomvolume van 0,5-60 ml en een score op de National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) ≤35 (de NIHSS-score varieert van 0 tot 42, waarbij een hogere score duidt op een ernstiger neurologisch tekort). Patiënten met een subdurale of -arachnoïdale bloeding als belangrijkste bloeding waren uitgesloten van deelname.

Op 31 mei 2023 voldeed de vooraf gespecificeerde interim-werkzaamheidsanalyse (n=452) aan het criterium voor werkzaamheid, waarna de Data and Safety Monitoring Board adviseerde om de studie te beëindigen. De veiligheidsanalyse omvatte alle 530 patiënten, dat wil zeggen: de eerste 452 patiënten plus 78 patiënten die waren geïncludeerd in de periode vanaf de sluiting van de database voor de interimanalyse tot het moment van het advies de studie te stoppen.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was hemostatische werkzaamheid, gedefinieerd als: (1) verandering in het hematoomvolume ≤35% 12 uur na aanvang van de studie, (2) toename van de NIHSS-score <7 punten na 12 uur en (3) geen ontvangst van reddingstherapie 3-12 uur na randomisatie. De secundaire uitkomstmaat was de procentuele verandering vanaf de baselinewaarde tot nadir in de anti-factor Xa-activiteit gedurende de eerste 2 uur na randomisatie. De veiligheidsuitkomstmaten waren trombotische events en sterfte na 30 dagen.

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheid

In de populatie waarin de primaire uitkomstmaat werd onderzocht (n=452), werd hemostatische werkzaamheid bereikt bij 150 van 224 patiënten (67,0%) die andexanet alfa kregen en bij 121 van 228 patiënten (53,1%) die waren toegewezen aan gebruikelijke zorg (gecorrigeerd verschil per 100 patiënten: 13,4 procentpunten; 95%BI: 4,6-22,2; P=0,003).
Dit significante verschil tussen de groepen leek te worden veroorzaakt door een hoger percentage patiënten in de andexanet alfa-groep met een verandering in het hematoomvolume ≤35% (wat gedefinieerd was als goede hemostatische werkzaamheid) dan in de gebruikelijke-zorggroep (76,7% vs. 64,6%; gecorrigeerd verschil per 100 patiënten: 12,1 procentpunten; 95%BI: 3,6-20,5).
Bij de meeste patiënten die voldeden aan de primaire uitkomstmaat, was de verandering in het hematoomvolume ≤20% (d.w.z.: uitstekende hemostatische werkzaamheid).
De mediane procentuele verandering vanaf de baselinewaarde tot de 1-tot-2-uursnadir in de anti-factor Xa-activiteit (secundaire uitkomstmaat) was -94,5% (IQR: -96,6% tot -88,9%) in de andexanet alfa-groep en -26,9% (IQR: -54,2% tot -9,5%) in de gebruikelijke-zorggroep (P<0,001).

Veiligheid

In de veiligheidspopulatie (n=530) traden trombotische events op bij 27 van 263 patiënten (10,3%) die andexanet alfa kregen en bij 15 van 267 (5,6%) die gebruikelijke zorg ontvingen (verschil per 100 patiënten: 4,6 procentpunten; 95%BI: 0,1-9,2; P=0,048).
De frequentie van ischemische beroerte was 6,5% in de andexanet alfa-groep en 1,5% in de gebruikelijke-zorggroep (verschil per 100 patiënten: 5,0 procentpunten; 95%BI: 1,5-8,8).
Het sterftecijfer na 30 dagen was 27,8% in de andexanet alfa-groep en 25,5% in de gebruikelijke-zorggroep (verschil per 100 patiënten: 2,5 procentpunten; 95%BI: -5,0 tot 10,0; P=0,51). Door de opzet van de studie had deze echter onvoldoende power om een conclusie te trekken over het effect van de behandeling (andexanet alfa of gebruikelijke zorg) op overlijden.

Conclusie

In de fase 4-studie ANNEXA-I bij patiënten met een acute intracerebrale bloeding die een factor Xa-remmer gebruikten, bereikte een groter deel van de patiënten die andexanet alfa kregen hemostatische werkzaamheid in vergelijking met patiënten die gebruikelijke zorg ontvingen. Behandeling met andexanet was echter wel geassocieerd met een hogere incidentie van trombotische events, waaronder ischemische beroerte.

Referenties

Toon referenties

Vind dit artikel online op N Engl J Med.