Fase 2-studieresultaten van survodutide bij MASH met leverfibrose

Introductie en methoden

Achtergrond

Obesitas is een risicofactor voor en een comorbiditeit bij metabole-disfunctie-geassocieerde steatohepatitis (metabolic dysfunction–associated steatohepatitis, MASH; voorheen niet-alcoholische steatohepatitis genoemd) [1]. Hoewel de GLP-1-receptor een geschikte therapeutische target lijkt te zijn bij deze ziekte, beschikken hepatocyten niet over deze receptor [2]. Duaal agonisme van de GLP-1- en glucagonreceptoren kan effectiever zijn voor de behandeling van MASH, omdat daarbij de gunstige extrahepatische effecten van GLP-1-receptoragonisme (glucoseregeling, verminderde eetlust en gewichtsverlies) worden gecombineerd met de directe hepatische effecten die zijn geassocieerd met glucagonreceptoragonisme (verhoogd energieverbruik, lipolyse en mobilisatie van levervet) [3-9].

In een muismodel verbeterde G49, een duale glucagon/GLP-1-receptoragonist, MASH door vermindering van ontsteking, steatose, apoptose en oxidatieve stress en verhoogde hij de mitochondriale biogenese en leverregeneratie in vergelijking met de controlegroep [10]. In een recente fase 2-studie verminderde een andere duale glucagon/GLP-1-receptoragonist, survodutide (BI 456906), op dosisafhankelijke wijze het lichaamsgewicht tot 12% na 46 weken vergeleken met placebo bij personen met obesitas of overgewicht [11].

Doel van de studie

De auteurs onderzochten de werkzaamheid, de veiligheid en het bijwerkingenprofiel van survodutide bij patiënten met MASH en leverfibrose.

Methoden

In een internationale, multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde, dosisbepalende fase 2-RCT met parallelle groepen werden 293 patiënten (leeftijd: 18-80 jaar) met door leverbiopsie bevestigde MASH, een fibrosestadium F1-F3, een levervetgehalte ≥8% en een stabiel lichaamsgewicht geïncludeerd. De deelnemers werden gerandomiseerd in een 1:1:1:1-verhouding (gestratificeerd naar DM2-status) naar subcutaan survodutide (2,4, 4,8 of 6,0 mg) of placebo eenmaal per week gedurende 48 weken (bestaande uit een snelle-dosisescalatiefase van 24 weken en een dosisonderhoudsfase van 24 weken).

Uitkomstmaten

De primaire werkzaamheidsuitkomstmaat was verbetering van histologische bevindingen van leverbiopsie, gedefinieerd als een samengestelde uitkomst van verbetering (vermindering) van MASH (d.w.z.: afname van de ziekteactiviteitsscore voor niet-alcoholische leververvetting ≥2 punten en afname van ofwel lobulaire ontsteking ofwel hepatocellulaire ballonvorming ≥1 punt) zonder verslechtering van fibrose (afwezigheid van enige toename in het fibrosestadium), na 48 weken. Secundaire werkzaamheidsuitkomstmaten waren onder andere een afname van het levervetgehalte ≥30% en een door biopsie vastgestelde verbetering (afname) van fibrose met ≥1 stadium, beide beoordeeld na 48 weken.

Aangezien er geen vooraf gedefinieerde specifieke veiligheidsuitkomstmaten waren, was de veiligheidsbeoordeling gebaseerd op de algemene veiligheidsresultaten.

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheid

• In de aangepaste intention-to-treat-populatie (dit waren alle gerandomiseerde deelnemers die ≥1 studiemedicatiedosis hadden gekregen) trad de primaire uitkomstmaat (verbetering in MASH zonder verslechtering van fibrose na 48 weken) op bij 47% (95%BI: 36-58%) van de patiënten die behandeld werden met survodutide 2,4 mg, bij 62% (95%BI: 51-73%) van degenen die survodutide 4,8 mg kregen en bij 43% (95%BI: 33-55%) van degenen die survodutide 6,0 mg ontvingen, vergeleken met 14% (95%BI: 8-23%) van de met placebo behandelde patiënten (P<0,001 voor kwadratische dosis-responscurve als best passend model).
• De secundaire uitkomstmaat van afname van het levervetgehalte ≥30% na 48 weken werd behaald door 63% van de deelnemers in de groep met survodutide 2,4 mg, door 67% van de deelnemers in de groep met survodutide 4,8 mg, door 57% van de deelnemers in de groep met survodutide 6,0 mg en door 14% van de deelnemers in de placebogroep.
• Verbetering van fibrose met ≥1 stadium na 48 weken werd waargenomen bij 34% van de patiënten in de groep met survodutide 2,4 mg, bij 36% van degenen in de groep met survodutide 4,8 mg, bij 34% van degenen in de groep met survodutide 6,0 mg en bij 22% van de patiënten in de placebogroep.

Veiligheid

• De frequentie van nadelige events was 95% bij patiënten die werden behandeld met survodutide (alle doses gecombineerd) en 92% bij placebobehandelde patiënten.
• De meest voorkomende nadelige events waren gastro-intestinale aandoeningen. Alle gastro-intestinale nadelige events traden vaker op in de gecombineerde-survodutidegroep dan in de placebogroep, waaronder misselijkheid (66% vs. 23%), diarree (49% vs. 23%) en braken (41% vs. 4%).
• Nadelige events die leidden tot stopzetting van het studiegeneesmiddel traden op bij 20% van de survodutidebehandelde patiënten (16% als gevolg van gastro-intestinale nadelige events, meestal tijdens de snelle-dosisescalatiefase) en bij 3% van de placebobehandelde patiënten.
• Ernstige nadelige events werden waargenomen bij 8% van de patiënten in de gecombineerde-survodutidegroep en bij 7% van patiënten in de placebogroep.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op N Engl J Med.