Geslachtsverschillen in behandeleffect van semaglutide bij obesitasgerelateerd HFpEF
Efficacy of Semaglutide by Sex in Obesity-Related Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: STEP-HFpEF Trials
Literatuur - Verma S, Butler J, Borlaug BA, et al. - J Am Coll Cardiol. 2024 Jun 19:S0735-1097(24)07445-X [Online ahead of print]. doi: 10.1016/j.jacc.2024.06.001Introductie en methoden
Achtergrond
Patiënten met HFpEF zijn vaker vrouwen. Ze hebben vaak ernstigere klachten, meer fysieke beperkingen en meer comorbiditeiten dan mannen, maar ook betere overlevingskansen en minder ziekenhuisopnamen voor HF [1-5]. Bij vrouwen is obesitas een sterkere risicofactor voor HF dan bij mannen [6].
The GLP1-RA semaglutide verminderde HF-gerelateerde klachten, fysieke beperkingen en lichaamsgewicht en verbeterde de inspanningscapaciteit vergeleken met placebo bij patiënten met obesitasgerelateerd HFpEF, zoals de STEP-HFpEF- en STEP-HFpEF DM-studies recent lieten zien [7-11]. Opvallend is dat eerdere studies naar behandeling met semaglutide aangaven dat vrouwen met obesitas de neiging hebben meer gewicht te verliezen dan mannen [12,13].
Doel van de studie
In een vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van gegevens op individueel patiëntniveau van de 2 STEP-HFpEF-studies evalueerden de auteurs de invloed van geslacht op de baselinekenmerken en het behandeleffect van semaglutide bij patiënten met obesitasgerelateerd HFpEF.
Methoden
De STEP-HFpEF-studie (Research Study to Investigate How Well Semaglutide Works in People Living With Heart Failure and Obesity; n=529) en STEP-HFpEF DM-studie (Effect of Semaglutide 2.4 mg Once-weekly on Function and Symptoms in Subjects With Obesity-related Heart Failure With Preserved Ejection Fraction, and Type 2 Diabetes; n=616) waren internationale, multicentrische dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT’s. In beide onderzoeken werden patiënten met LVEF ≥45%, HF-klachten van NYHA klasse II-IV, KCCQ – Clinical Summary Score (CSS) <90 punten en BMI ≥30 kg/m² gerandomiseerd naar subcutaan semaglutide 2,4 mg eenmaal per week of placebo gedurende 52 weken. De mediane follow-upduur was 401 dagen (IQR: 400-404). Van de 1145 patiënten waren 570 (49,7%) vrouw.
Uitkomstmaten
De co-primaire uitkomstmaten waren de verandering in de KCCQ-CSS en de procentuele verandering in het lichaamsgewicht vanaf de aanvang van de studie tot 52 weken. De bevestigende secundaire uitkomstmaten waren de verandering in de 6-minutenloopafstand (6-minute walk distance, 6MWD); een hiërarchische samengestelde uitkomstmaat bestaande uit totale sterfte, HF-events (ziekenhuisopname of urgent ziekenhuisbezoek voor intraveneuze therapie), verschil in de verandering in de KCCQ-CSS van ≥15, ≥10 of ≥5 punten en verschil in de verandering in de 6MWD van ≥30 m; en de verandering in de CRP-waarde.
Veiligheidsuitkomstmaten waren onder andere ernstige nadelige events, en ernstige nadelige events die leidden tot voortijdige stopzetting van de behandeling en sterfte.
Belangrijkste resultaten
Baselinekenmerken
- Bij aanvang van de studie hadden vrouwen een hogere mediane BMI, LVEF en CRP-waarde, ernstigere HF-klachten en meer fysieke beperkingen en minder vaak AF of coronairlijden en werden ze minder vaak behandeld met een SGLT2- of RAAS-remmer (alle P≤0,004).
Werkzaamheid van semaglutide
- Semaglutide verbeterde de KCCQ-CSS vanaf de studieaanvang tot 52 weken vergeleken met placebo, ongeacht het geslacht (gemiddeld verschil bij vrouwen: +7,6 punten; 95%BI: 4,5-10,7; gemiddeld verschil bij mannen: +7,5 punten; 95%BI: 4,3-10,6; P voor interactie=0,944).
- Behandeling met semaglutide versus placebo resulteerde in een grotere afname van het lichaamsgewicht na 52 weken bij vrouwen dan bij mannen (gemiddeld verschil bij vrouwen: -9,6%; 95%BI: -10,9% tot -8,4%; gemiddeld verschil bij mannen: -7,2%; 95%BI: -8,4% tot -6,0%; P voor interactie=0,006).
- Het geslacht had ook geen invloed op het behandeleffect van semaglutide versus placebo op de verbetering van de 6MWD (P voor interactie=0,207), het grotere aantal winsten op de hiërarchische samengestelde uitkomstmaat (P voor interactie=0,658) en de verlaging van de CRP-waarde (P voor interactie=0,232).
Veiligheidsuitkomsten
- De frequentie van ernstige nadelige events, ernstige hartaandoeningen en ernstige nadelige events die leidden tot voortijdige stopzetting van de behandeling was lager bij met semaglutide behandelde patiënten dan bij placebobehandelde patiënten, zonder duidelijke verschillen tussen de geslachten.
Conclusie
In deze vooraf gespecificeerde gepoolde analyse van de STEP-HFpEF- en STEP-HFpEF DM-studies onder patiënten met obesitasgerelateerd HFpEF hadden vrouwen een hogere BMI en CRP-waarde, ernstigere HF-gerelateerde klachten en meer fysieke beperkingen bij studieaanvang dan mannen, ondanks dat ze een hogere LVEF en minder comorbiditeiten zoals AF en coronairlijden hadden. Bij beide geslachten leidde semaglutidebehandeling tot een afname van de HF-gerelateerde klachten en fysieke beperkingen, verbetering van de inspanningscapaciteit en vermindering van het aantal ernstige nadelige events vergeleken met placebo. Maar vrouwen verloren wel meer gewicht met semaglutide dan mannen.
Referenties
1. Borlaug BA, Sharma K, Shah SJ, Ho JE. Heart failure with preserved ejection fraction: JACC scientific statement. J Am Coll Cardiol. 2023;81:1810–1834. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2023.01.049
2. Borlaug BA, Jensen MD, Kitzman DW, Lam CSP, Obokata M, Rider OJ. Obesity and heart failure with preserved ejection fraction: new insights and pathophysiological targets. Cardiovasc Res. 2023;118:3434–3450. https://doi.org/10.1093/cvr/cvac120
3. Obokata M, Reddy YNV, Pislaru SV, Melenovsky V, Borlaug BA. Evidence supporting the existence of a distinct obese phenotype of heart failure with preserved ejection fraction. Circulation. 2017;136:6–19. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.116.026807
4. Sorimachi H, Omote K, Omar M, et al. Sex and central obesity in heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2022;24:1359–1370. https://doi.org/10.1002/ejhf.2563
5. Butler J, Filippatos G, Siddiqi TJ, et al. Effects of empagliflozin in women and men with heart failure and preserved ejection fraction. Circulation. 2022;146:1046–1055. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059755
6. Savji N, Meijers WC, Bartz TM, et al. The association of obesity and cardiometabolic traits with incident HFpEF and HFrEF. J Am Coll Cardiol HF. 2018;6:701–709. https://doi.org/10.1016/j.jchf.2018.05.018
7. Borlaug BA, Kitzman DW, Davies MJ, et al. Semaglutide in HFpEF across obesity class and by body weight reduction: a prespecified analysis of the STEP-HFpEF trial. Nat Med. 2023;29:2358–2365. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02526-x
8. Verma S, Borlaug BA, Butler J, et al. A big STEP for treatment of heart failure with preserved ejection fraction. Cell Metab. 2023;35:1681–1687. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.08.003
9. Kosiborod MN, Petrie MC, Borlaug BA, et al. Semaglutide in patients with obesity-related heart failure and type 2 diabetes. N Engl J Med. 2024;390:1394–1407. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2313917
10. Butler J, Shah SJ, Petrie MC, et al. Semaglutide versus placebo in people with obesity-related heart failure with preserved ejection fraction: a pooled analysis of the STEP-HFpEF and STEPHFpEF DM randomised trials. Lancet. 2024;403:1635–1648. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)00469-0
11. Kosiborod MN, Abildstrøm SZ, Borlaug BA, et al. Semaglutide in patients with heart failure with preserved ejection fraction and obesity. N Engl J Med. 2023;389:1069–1084. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2306963
12. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med. 2021;384:989–1002. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2032183
13. Davies M, Færch L, Jeppesen OK, et al. Semaglutide 2.4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021;397:971–984. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(21)00213-0