Resultaten van voortijdig gestopte OCEANIC-AF-studie naar asundexian bij AF

OCEANIC-AF - Asundexian versus apixaban in patients with atrial fibrillation

Gepresenteerd op het ESC-congres 2024 door: Manesh Patel - Durham, NC, VS

Introductie en methoden

Veel patiënten met AF krijgen geen antistollingstherapie vanwege bloedingen of uit angst daarvoor. In de AF-populatie is er behoefte aan effectieve antistolling die een beroerte voorkomt, maar wel een lager bloedingsrisico heeft dan DOAC’s of VKA’s. Een mogelijke kandidaat is asundexian, een orale, directe, selectieve small-molecule-remmer van geactiveerde factor XI (XIa). Eerder liet de fase 2-studie PACIFIC-AF zien dat behandeling met asundexian geassocieerd was met minder bloedingen dan apixabanbehandeling.

De OCEANIC-AF-studie was een internationale, dubbelblinde (met dubbele dummy), event-gedreven fase 3-RCT met parallelle groepen waarin 14.810 AF-patiënten met een verhoogd risico op een beroerte (CHA₂DS₂-VASc-score ≥3 bij mannen en ≥4 bij vrouwen) werden gerandomiseerd naar asundexian 50 mg eenmaal daags of apixaban in de standaarddosis (5 of 2,5 mg tweemaal daags). De beoogde studiepopulatiegrootte was 18.000 patiënten, wat was gebaseerd op het bereiken van 340 events van de primaire werkzaamheidsuitkomstmaat binnen 33 maanden bij een incidentie van 1,5 (90% power).

De primaire werkzaamheidsuitkomstmaat was het optreden van een beroerte of systemische embolie. De primaire veiligheidsuitkomstmaat was de incidentie van ernstige bloedingen, zoals gedefinieerd door de International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH). De primaire uitkomstmaat voor het netto klinische voordeel was een samengestelde uitkomst van beroerte, systemische embolie, of ernstige bloedingen volgens de ISTH. De powerberekening van de studie was gebaseerd op niet-inferioriteit van asundexian vergeleken met apixaban voor de preventie van de primaire werkzaamheidsuitkomstmaat en op superioriteit van asundexian met betrekking tot de primaire veiligheidsuitkomstmaat en de primaire uitkomstmaat voor het netto klinische voordeel.

Op advies van de Independent Data Monitoring Committee werd de studie voortijdig gestopt vanwege een verhoogde incidentie van de primaire werkzaamheidsuitkomstmaat in de asundexianarm vergeleken met de apixabanarm. De mediane follow-upduur was 155 dagen.

Belangrijkste resultaten

• De primaire werkzaamheidsuitkomstmaat van beroerte of systemische embolie trad op bij 98 patiënten (1,3%) die asundexian kregen (n=7415) en bij 26 patiënten (0,4%) die toegewezen waren aan apixaban (n=7395) (HR: 3,79; 95%BI: 2,46-5,83).
• De incidentie van de primaire veiligheidsuitkomstmaat van ernstige bloedingen was lager in de asundexian- dan in de apixabangroep (0,2% vs. 0,7%; HR: 0,32; 95%BI: 0,18-0,55).
• De incidentie van de primaire uitkomstmaat voor het netto klinische voordeel was hoger in de asundexian- dan in de apixabangroep (1,6% vs. 1,0%; HR: 1,61; 95%BI: 1,21-2,15).
• Het totale sterftecijfer verschilde niet tussen de asundexian- en apixabangroep (0,8% vs. 1,0%; HR: 0,84; 95%BI: 0,60-1,19).
• De frequentie van nadelige events was 34,9% in beide behandelgroepen.
• Een farmacodynamische analyse gaf aan dat de mate van factor XIa-remming op het laagste punt (at trough) vergelijkbaar was bij patiënten die een event van de primaire werkzaamheidsuitkomstmaat hadden doorgemaakt en patiënten zonder zo’n event, en deze mate van remming was ook vergelijkbaar bij patiënten in de OCEANIC-AF-studie en degenen in de PACIFIC-AF-studie (~92%).
• De meerderheid van de patiënten in de OCEANIC-AF-studie (83%) had eerder een OAC-behandeling ontvangen. Een vooraf gespecificeerde, hypothesegenererende post-hocanalyse toonde dat de incidentie van de primaire werkzaamheidsuitkomstmaat redelijk overeenkwam bij OAC-naïeve patiënten in de asundexian- en apixabangroep. Bij patiënten die eerder behandeld waren met OAC’s was er een groter verschil in de incidentie tussen de 2 behandelgroepen.

Conclusie

In de grote OCEANIC-AF-studie onder AF-patiënten met een hoog beroerterisico was behandeling met asundexian 50 mg eenmaal daags geassocieerd met een verhoogde incidentie van beroerte of systemische embolie vergeleken met apixaban in de standaarddosis, waardoor de studie voortijdig werd beëindigd. Er waren wel minder frequente ernstige bloedingen met asundexian dan met apixaban.

Manesh Patel wees op verschillende implicaties van deze studie. Het is vooral van belang dat meer onderzoek wordt verricht naar de mate van factor XIa-remming die nodig is om een beroerte te voorkomen bij AF-patiënten.

- Onze rapportage is gebaseerd op de informatie die tijdens het ESC-congres 2024 is verstrekt -

De bevindingen van deze studie werden tegelijkertijd gepubliceerd in N Engl J Med.