Aanhoudende Lp(a)-verlaging na staken van olpasiran bij ASCVD-patiënten met verhoogde Lp(a)
The Off-Treatment Effects of Olpasiran on Lipoprotein(a) Lowering: OCEAN(a)-DOSE Extension Period Results
Literatuur - O’Donoghue ML, Rosenson RS, López JAG, et al. - J Am Coll Cardiol. 2024 Aug 27;84(9):790-797. doi: 10.1016/j.jacc.2024.05.058Introductie en methoden
Achtergrond
Lp(a) is een LDL-achtig deeltje waarin apo(a) covalent gebonden is aan apoB-100. Er wordt gedacht dat dit lipoproteïne een oorzakelijke rol speelt in atherogenese [1-5]. Het siRNA-molecuul olpasiran remt de productie van Lp(a) in hepatocyten door het apo(a)-mRNA af te breken. Eerder liet de OCEAN(a)-DOSE-studie (Olpasiran Trials of Cardiovascular Events And LipoproteiN(a) Reduction-DOSE Finding Study) zien dat toediening van olpasiran ≥75 mg elke 12 weken (tot week 36) de circulerende Lp(a)-waarde na 36 en 48 weken met >95% verlaagde vergeleken met placebo [6].
Doel van de studie
De auteurs onderzochten de snelheid waarmee de Lp(a)-waarde terugkeerde naar de baselinewaarde na het staken van de olpasiranbehandeling tijdens de verlengde off-treatment-periode van de OCEAN(a)-DOSE-studie, evenals de veiligheid op de langere termijn.
Methoden
De OCEAN(a)-DOSE-studie was een internationale, multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde, dosisbepalende fase 2-RCT waarin 281 patiënten met ASCVD en Lp(a) >150 nmol/l werden gerandomiseerd in een 1:1:1:1:1-verhouding naar subcutaan olpasiran (10, 75 of 225 mg elke 12 weken (Q12W), of een verkennende dosis van 225 mg elke 24 weken (Q24W)) of placebo. De behandelperiode van de studie duurde 48 weken, waarna alle deelnemers gedurende de verlengde off-treatmentperiode gedurende minimaal 24 weken werden gevolgd. In de Q12W-groepen werd olpasiran of placebo toegediend bij randomisatie en na 12, 24 en 36 weken, terwijl de deelnemers in de Q24W-groep het studiegeneesmiddel bij randomisatie en na 24 weken ontvingen.
De verlengde off-treatmentperiode omvatte 276 patiënten (98,2%). De mediane duur van de studieblootstelling (d.w.z.: behandelfase plus off-treatmentfase) was 86 weken (Q1-Q3: 79-89). Tijdens de off-treatmentfase werden de Lp(a)-waarde, de nuchtere lipidenwaarde, gelijktijdige medicatie en nadelige events beoordeeld.
Belangrijkste resultaten
Lp(a)-waarde
- Tijdens de off-treatmentfase was de placebogecorrigeerde gemiddelde procentuele verandering in de Lp(a)-waarde ten opzichte van de baselinewaarde voor olpasiran 75 mg Q12W -76,2% (95%BI: -84,1% tot -68,3%) na 60 weken, -53,0% (95%BI: -61,7% tot -44,3%) na 72 weken, -44,0% (95%BI: -52,8% tot -35,2%) na 84 weken en -27,9% na 96 weken (alle P<0,001).
- Voor patiënten behandeld met olpasiran 225 mg Q12W was de placebogecorrigeerde gemiddelde procentuele verandering in de Lp(a)-waarde ten opzichte van de baselinewaarde -84,4% (95%BI: -92,3% tot -76,4%), -61,6% (95%BI: -70,4% tot -52,8%), -52,2% (95%BI: -61,1% tot -43,3%) en -36,4% na respectievelijk 60, 72, 84 en 96 weken (alle P<0,001).
- Behandeling met olpasiran 225 mg Q24W leidde tot een vergelijkbare, zij het kleinere, placebogecorrigeerde gemiddelde procentuele Lp(a)-verlaging in de loop van de tijd (alle P≤0,001).
Veiligheid
- De frequentie van nadelige events en ernstige nadelige events die tijdens de off-treatmentfase optraden, was vergelijkbaar voor patiënten die waren behandeld met olpasiran en degenen die placebo hadden gekregen.
- De incidentie van nadelige events van belang, zoals myalgie, perifere neuropathie en lever- en niergerelateerde nadelige events, was ook vergelijkbaar tussen de behandelgroepen.
Conclusie
Tijdens de verlengde off-treatmentperiode van de OCEAN(a)-DOSE-studie bleef olpasiran de Lp(a)-concentratie verlagen vergeleken met placebo bij ASCVD patiënten met een verhoogde Lp(a)-waarde. Bijna een jaar nadat de laatste dosis was toegediend, vertoonden deelnemers die olpasiran 75 of 225 mg Q12W hadden gekregen een placebogecorrigeerde gemiddelde Lp(a)-verlaging van 44-52%. Tijdens de langetermijnfollow-up werden geen nieuwe veiligheidsrisico’s vastgesteld.
In combinatie met de resultaten van de behandelfase suggereert deze studie dat de Lp(a)-waarde geleidelijk terugkeert naar de baselinewaarde nadat olpasiran is gestaakt, bij alle doses en op een dosisafhankelijke manier. De auteurs merken op dat “de resultaten van de lopende fase 3-studie uiteindelijk zullen bepalen of een strategie van Lp(a)-verlaging met olpasiran zich vertaalt in een gunstig cardiovasculair klinisch effect.”
Deel deze pagina met collega's en vrienden: