Comorbide PAD heeft geen invloed op effect van ticagrelor bij DM2-patiënten met atherosclerose
Limb Outcomes With Ticagrelor Plus Aspirin in Patients With Diabetes Mellitus and Atherosclerosis
Literatuur - Bonaca MP, Bhatt DL, Simon T, et al. - J Am Coll Cardiol. 2024 Apr 30;83(17):1627-1636. doi: 10.1016/j.jacc.2024.03.377Introductie en methoden
Achtergrond
Patiënten met DM2 hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van perifere arteriële ziekte (peripheral artery disease, PAD) en daardoor op het ervaren van ernstige nadelige events in de ledematen dan patiënten zonder DM2. Eerder verminderde ticagrelor, in combinatie met aspirine, het risico op acute ischemie van de ledematen (acute limb ischemia, ALI) met bijna 50% bij patiënten met een eerder MI en comorbide PAD [1]. Bij patiënten met DM2 en stabiel coronairlijden verlaagde ticagrelor het risico op ischemische cardiovasculaire events, maar verhoogde het het aantal ernstige bloedingen vergeleken met placebo, zoals de THEMIS-studie (A Study Comparing Cardiovascular Effects of Ticagrelor Versus Placebo in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus) liet zien [2]. Het effect van ticagrelor op ischemische events in de ledematen bij DM2-patiënten met zowel coronairlijden als PAD (d.w.z.: polyvasculaire ziekte) is onbekend.
Doel van de studie
In een vooraf gespecificeerde analyse van de THEMIS-studie beoordeelden de auteurs het effect van ticagrelor op ischemische events in de ledematen bij DM2-patiënten met coronairlijden, met of zonder comorbide PAD.
Methoden
In de THEMIS-studie werden 19.220 patiënten van ≥50 jaar met DM2 en stabiel coronairlijden, maar zonder voorgeschiedenis van MI of beroerte, gerandomiseerd naar ticagrelor (begindosis: 90 mg; na tussentijdse protocolaanpassing: 60 mg) tweemaal daags of placebo, naast een lage dosis aspirine. Exclusiecriteria waren onder andere een hoog bloedingsrisico. De mediane follow-upduur was 3,3 jaar (Q1-Q3: 2,8-3,8). Bij aanvang van de studie hadden 1687 patiënten (8,8%) een voorgeschiedenis van PAD.
Uitkomstmaten
De primaire werkzaamheidsuitkomstmaat van de studie was een samengestelde uitkomst van MACE, gedefinieerd als cardiovasculaire sterfte, MI of beroerte. De primaire veiligheidsuitkomstmaat bestond uit ernstige bloedingen op basis van de TIMI-criteria (Thrombolysis In Myocardial Infarction). In de huidige analyse was de primaire uitkomstmaat van ischemische events in de ledematen een samengestelde uitkomst van ALI, een grote amputatie vanwege een vasculaire oorzaak of perifere revascularisatie.
Belangrijkste resultaten
Risico op MACE en ischemische events in ledematen
- In de placebogroep hadden patiënten met comorbide PAD een hoger risico op MACE na 3 jaar dan patiënten zonder PAD (10,7% vs. 7,3%; HR: 1,48; 95%BI: 1,20-1,81; P<0,001).
- Placebobehandelde patiënten met PAD hadden een sterk verhoogd risico op de primaire uitkomstmaat van ischemische events in de ledematen vergeleken met degenen zonder PAD (9,5% vs. 0,8%; HR: 10,67; 95%BI: 7,90-14,40; P<0,001), wat grotendeels werd veroorzaakt door een groter aantal perifere revascularisatieprocedures (8,9% vs. 0,8%; HR: 10,54; 95%BI: 7,72-14,38; P<0,001).
Effect van ticagrelor naar PAD-status
- Behandeling met ticagrelor verminderde de frequentie van ischemische events in de ledematen vergeleken met placebo (1,3% vs. 1,6%; HR: 0,77; 95%BI: 0,61-0,96; P=0,022), met significant minder perifere revascularisaties (1,2% vs. 1,5%; HR: 0,79; 95%BI: 0,62-0,99; P=0,044) en ALI (0,04% vs. 0,16%; HR: 0,24; 95%BI: 0,08-0,70; P=0,009).
- Het behandeleffect van ticagrelor versus placebo op ischemische events in de ledematen was vergelijkbaar bij patiënten met PAD (7,6% vs. 9,5%; HR: 0,80; 95%BI: 0,58-1,11) en degenen zonder PAD (0,7% vs. 0,8%; HR: 0,76; 95%BI: 0,55-1,05; P voor interactie=0,81). Het absolute risicoverschil was numeriek, zij het niet statistisch significant, groter bij patiënten met PAD dan bij degenen zonder PAD (-1,9% vs. -0,1%; P voor interactie=0,25).
- De PAD-status bij studieaanvang had ook geen invloed op het behandeleffect van ticagrelor versus placebo op de componenten van de uitkomstmaat van ischemische events in de ledematen van ALI, een grote amputatie vanwege een vasculaire oorzaak en perifere revascularisatie (alle P voor interactie≥0,16) of MACE (P voor interactie=0,40).
- Ticagrelor verhoogde het risico op ernstige bloedingen volgens de TIMI-criteria vergeleken met placebo bij patiënten zonder PAD (2,7% vs. 1,2%; HR: 2,41; 95%BI: 1,87-3,11) maar niet bij patiënten met PAD (2,4% vs. 1,8%; HR: 1,62; 95%BI: 0,77-3,39), zonder significante interactie met PAD-status (P=0,45).
Conclusie
In deze vooraf gespecificeerde analyse van de THEMIS-studie hadden patiënten met DM2, stabiel coronairlijden en comorbide PAD een hoger risico op MACE en ischemische events in de ledematen dan patiënten zonder PAD. Behandeling met ticagrelor, naast aspirine, verlaagde deze risico’s vergeleken met placebo, ongeacht comorbide PAD. De PAD-status bij studieaanvang had ook geen invloed op het risico op ernstige bloedingen met ticagrelor versus placebo.
De auteurs wijzen erop dat “de cumulatieve incidentie van ischemische events in de ledematen na 3 jaar bij patiënten met PAD in grootte vergelijkbaar was met het risico op MACE, [wat] zou moeten benadrukken dat het van belang is [ernstige nadelige events in de ledematen] te beschouwen als een gelijkwaardig, zo niet dominant risico bij patiënten met PAD en coronairlijden in het algemeen en wanneer de impact van optimale medische therapie wordt beoordeeld”.
Referenties
1. Bonaca MP, Bhatt DL, Storey RF, et al. Ticagrelor for prevention of ischemic events after myocardial infarction in patients with peripheral artery disease. J Am Coll Cardiol. 2016;67:2719–2728. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2016.03.524
2. Steg PG, Bhatt DL, Simon T, et al. Ticagrelor in patients with stable coronary disease and diabetes. N Engl J Med. 2019;381:1309–1320. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1908077