Lomitapide verlaagt LDL-c bij kinderen met HoFH in fase 3-studie

Lomitapide for the treatment of paediatric patients with homozygous familial hypercholesterolaemia (APH-19): results from the efficacy phase of an open-label, multicentre, phase 3 study

Literatuur - Masana L, Zambon A, Schmitt CP, et al. - Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Oct 16:S2213-8587(24)00233-X [Online ahead of print]. doi: 10.1016/S2213-8587(24)00233-X

Introductie en methoden

Achtergrond

Voor patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie (HoFH) is de standaardtherapie met lipidenverlagende middelen zelden voldoende om de LDL-c-streefwaarde te halen [1]. Aangezien de LDL-receptor (LDLR)-route ernstig verstoord is bij HoFH, beveelt de European Atherosclerosis Society (EAS) nu LDLR-onafhankelijke therapieën aan [1]. Lomitapide is een oraal toegediende remmer van microsomaal triglyceridetransfereiwit (microsomal triglyceride transfer protein) die de concentratie van LDL-c verlaagt onafhankelijk van de LDLR, door inhibitie van de productie van de voorloper ervan, VLDL-c [2]. Het geneesmiddel is goedgekeurd door de FDA en EMA voor volwassenen met HoFH [3,4], maar nog niet voor kinderen.

Doel van de studie

De auteurs onderzochten de werkzaamheid en veiligheid van lomitapide bij pediatrische patiënten met HoFH die de standaard lipidenverlagende behandeling kregen.

Methoden

De APH-19-studie was een multicentrische, eenarmige dosisescalatiestudie met open label (fase 3-studie) die werd uitgevoerd in Duitsland, Israël, Italië, Saoedi-Arabië, Spanje en Tunesië en waarin 46 HoFH-patiënten in de leeftijd van 5-17 jaar die stabiele lipidenverlagende therapie (inclusief lipoproteïneaferese, indien van toepassing) en een vetarm dieet met vitamine E-suppletie kregen, werden geïncludeerd in de periode december 2020-oktober 2022. Op basis van hun leeftijd werden de deelnemers gestratificeerd in 3 lomitapide-dosisescalatiegroepen (maximale doses: 20 mg voor de leeftijd van 5-10 jaar, 40 mg voor 11-15 jaar en 60 mg voor 16-17 jaar). Deze klinische studie bestond uit een inloopperiode van 6 tot 12 weken, gevolgd door een werkzaamheidsfase van 24 weken (n=43) en een veiligheidsfase van 80 weken.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was de procentuele verandering in de LDL-c-waarde vanaf de aanvang van de studie tot 24 weken. De belangrijkste secundaire uitkomstmaten waren de procentuele verandering vanaf de studieaanvang tot 24 weken in de waarden van totaal cholesterol (TC), niet-HDL-c, VLDL-c, apoB, triglyceriden en Lp(a).

De veiligheidsbeoordeling omvatte de incidentie van nadelige events, waaronder ongewenste nadelige events van speciaal belang, ernstige nadelige events en nadelige events die tijdens de behandeling optraden.

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheid

De gemiddelde LDL-c-waarde daalde van 435,8 mg/dl (SD: 189,5) bij studieaanvang tot 176,5 mg/dl (SD: 90,4) na 24 weken (absoluut verschil: -259,3 mg/dl; -6,7 mmol/l).
De gemiddelde procentuele verandering in de LDL-c-waarde vanaf de studieaanvang tot 24 weken was -53,5% (95%BI: -61,6% tot -45,4%; P<0,0001).
Een significante gemiddelde procentuele afname vanaf de studieaanvang tot 24 weken werd ook gezien voor niet-HDL-c (-53,9%; 95%BI: -61,7% tot -46,1%; P<0,0001), TC (-50,0%; 95%BI: -57,6% tot -42,4%; P<0,0001), VLDL-c (-50,2%; 95%BI: -59,1% tot -41,2%; P<0,0001), apoB (-52,4%; 95%BI: -60,3% tot -44,5%; P<0,0001) en triglyceriden (-49,9%; 95%BI: -58,8% tot -41,0%; P<0,0001).
Voor de Lp(a)-waarde gemeten in mg/dl (n=21) was de gemiddelde procentuele verandering -11,3% (95%BI: -32,9% tot 10,3%; P=0,29), terwijl deze voor de Lp(a)-waarde gemeten in nmol/l (n=22) -23,6% (95%BI: -38,2% tot -9,0%; P=0,003) was (Fishers gecombineerde P=0,007).
Tijdens de 24 weken durende werkzaamheidsfase bereikten 18 patiënten die met lomitapide behandeld werden (42%) de vooraf gespecificeerde LDL-c-streefwaarde die destijds door de EAS werd aanbevolen (<135 mg/dl; 3,5 mmol/l) [5]. Een post-hocanalyse liet zien dat op enig moment tijdens de werkzaamheidsfase 16 patiënten (37%) de geüpdatete, strengere LDL-c-drempel haalden die nu wordt geadviseerd door de EAS (<115 mg/dl; <3,0 mmol/l) [1].

Veiligheid

De incidentie van nadelige events die tijdens de behandeling optraden en die geacht werden verband te houden met het studiegeneesmiddel was 58%. De meeste van deze events waren licht tot matig ernstig van aard en betroffen het maag-darmkanaal (meestal diarree of buikpijn) of de lever.
Er werden 8 ernstige nadelige events gemeld bij 5 patiënten (12%). Slechts 1 van deze ernstige nadelige events werd beschouwd als gerelateerd aan het studiegeneesmiddel (namelijk verhoogde leverenzymwaarden; ook geclassificeerd als een nadelig event van speciaal belang) en resulteerde in dosisonderbrekingen en -verlagingen en een herhaalde dosisescalatie.
Vijf patiënten (12%) ervoeren in totaal 6 nadelige events van speciaal belang, waaronder 2 gastro-intestinale en 3 hepatische nadelige events.
Tijdens de werkzaamheidsfase was er geen significante verandering in de lengte, het gewicht, de BMI of de seksuele rijping.

Conclusie

De eenarmige dosisescalatiestudie APH-19 met open label toonde dat behandeling met lomitapide gedurende 24 weken resulteerde in een LDL-c-verlaging van 54% ten opzichte van de uitgangswaarde bij HoFH-patiënten in de leeftijd van 5-17 jaar die stabiele lipidenverlagende therapie en een vetarm dieet kregen. Daarnaast verminderde lomitapide de waarden van TC, niet-HDL-c, VLDL-c, apoB, triglyceriden en Lp(a) tussen de studieaanvang en 24 weken. Er waren geen nieuwe veiligheidsrisico’s en de resultaten kwamen overeen met het bekende veiligheidsprofiel van lomitapide bij volwassenen. De auteurs voegen hieraan toe dat “de langetermijngegevens over de veiligheid van lomitapide bij deze patiënten beoordeeld zullen worden na 104 weken”.

Commentaar

Brunham en Hegele wijzen er in hun commentaar op dat de LDL-c-verlaging met 54% indrukwekkend en klinisch significant is. Aangezien gerandomiseerde studies met cardiovasculaire uitkomstmaten niet haalbaar zijn bij zeldzame ziekten zoals HoFH, is de LDL-c-concentratie gemeten tijdens de behandeling een betrouwbaar surrogaat. In feite is de mate van verlaging van de waarde van TC – en dus van LDL-c – een belangrijke determinant van overleving bij HoFH-patiënten [6]. Naar verwachting zal de absolute LDL-c-reductie van 260 mg/dl zich vertalen in een significante verlaging van de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

Een ander LDLR-onafhankelijk lipidenverlagend geneesmiddel, evinacumab, werd onlangs goedgekeurd voor HoFH-patiënten ≥5 jaar, als aanvulling op een dieet en andere lipidenverlagende behandelingen. Aangezien evinacumab een vergelijkbare werkzaamheid heeft als lomitapide bij kinderen met HoFH, maar zonder de gastro-intestinale nadelige events [7], kan combinatie van deze 2 geneesmiddelen wellicht waardevol zijn. Maar volgens Brunham en Hegele geldt de beschikbaarheid van beide middelen al als een overwinning voor deze kinderen.

De beperkingen van de studie waren onder andere de open-labelopzet met één studiearm, de relatief korte follow-upduur en het gebrek aan raciale diversiteit (98% wit; 2% zwart of Afro-Amerikaans). Volgens Brunham en Hegele herinneren de demografische gegevens van deze studie ons eraan dat de toch al beperkte mediane overleving van patiënten met HoFH nog eens 10-15 jaar korter is voor patiënten uit landen met een laag inkomen in vergelijking met landen met een hoog inkomen [8]. Een van de belangrijkste doelen voor de wereldwijde lipidengemeenschap is daarom ervoor te zorgen dat álle HoFH-patiënten gelijke toegang krijgen tot potentieel levensreddende therapieën zoals lomitapide.

Referenties

Toon referenties

Vind dit artikel online op Lancet Diabetes Endocrinol. Vind het redactioneel commentaar online op Lancet Diabetes Endocrinol.