Semaglutide vermindert albuminurie bij patiënten met overgewicht/obesitas en niet-diabetische CNS
Semaglutide in patients with overweight or obesity and chronic kidney disease without diabetes: a randomized double-blind placebo-controlled clinical trial
Literatuur - Apperloo EM, Gorriz JL, Soler MJ, et al. - Nat Med. 2024 Oct 25 [Online ahead of print]. doi: 10.1038/s41591-024-03327-6Introductie en methoden
Achtergrond
Obesitas kan leiden tot nierinsufficiëntie, door diabetesgerelateerde en ook niet-diabetesgerelateerde pathofysiologische mechanismen [1,2]. Ondanks vooruitgang in de behandeling van CNS door de beschikbaarheid van RAAS-remmers en SGLT2-remmers [3,4], hebben veel patiënten nog steeds een risico op progressief nierfunctieverlies en nadelige cardiovasculaire events. Aangezien dit resterende risico geassocieerd is met verhoogde albuminurie [5-7], is er behoefte aan therapieën die tegelijkertijd het lichaamsgewicht en de albuminurie kunnen verminderen, zoals GLP-1RA’s [8,9].
In de recent gepubliceerde FLOW-studie verlaagde semaglutide het risico op klinisch belangrijke nieruitkomsten en totale sterfte bij patiënten met DM2 en CNS [10]. In de SELECT-studie vertraagde de GLP-1RA bovendien het ontstaan van persisterende macroalbuminurie bij patiënten met overgewicht of obesitas en vastgestelde HVZ, maar geen diabetes [11].
Doel van de studie
De auteurs onderzochten de werkzaamheid en veiligheid van semaglutide bij patiënten met CNS maar zonder diabetes.
Methoden
De SMART-studie (SeMaglutide and Albuminuria Reduction Trial in Obese Individuals Without Diabetes) was een multicentrische, door onderzoekers geïnitieerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde fase 3-RCT die werd uitgevoerd in Nederland, Duitsland, Spanje en Canada. In deze studie werden 101 volwassenen met CNS (eGFR ≥25 ml/min/1,73 m² en urine-albumine/creatinine-ratio (UACR) 30-3.499 mg/g), BMI ≥27 kg/m², maar geen diabetes gerandomiseerd naar subcutane semaglutide 2,4 mg eenmaal per week of placebo gedurende 24 weken, gevolgd door een uitwasperiode van 4 weken.
Uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat was de procentuele verandering in de UACR vanaf de aanvang van de studie tot 24 weken. De secundaire uitkomstmaten waren onder andere de verandering vanaf de studieaanvang tot 24 weken in de eGFR, de GFR gemeten aan de hand van de iohexolklaring, het lichaamsgewicht, de middel- en heupomtrek, de systolische en diastolische bloeddruk en de hs-CRP-waarde.
De veiligheidsbeoordeling omvatte door de onderzoeker gerapporteerde (ernstige) nadelige events.
Belangrijkste resultaten
Werkzaamheid
- Na 24 weken was de geometrisch gemiddelde procentuele verandering in de UACR ten opzichte van de uitgangswaarde -48,6% (95%BI: -60,9% tot -32,3%) bij patiënten die werden behandeld met semaglutide (n=51) en 7,4% (95%BI: -8,7% tot 26,2%) bij met placebo behandelde patiënten (n=50). Dit kwam overeen met een placebogecorrigeerde geometrisch gemiddelde procentuele verandering van -52,1% (95%BI: -65,2% tot -34,1%; P<0,0001).
- Subgroepanalyse toonde dat de behandeleffecten van semaglutide versus placebo op deze primaire uitkomstmaat consistent waren in vooraf gespecificeerde subgroepen gestratificeerd naar baselinekenmerken zoals leeftijd, geslacht, CNS-etiologie (chronische glomerulonefritis, hypertensieve nefropathie, obesitasgerelateerde glomerulopathie of anders/onbekend), BMI, eGFR, albuminurie en gebruik van een SGLT2-remmer (alle P voor interactie>0,05).
- Een significante gemiddelde placebogecorrigeerde verandering vanaf de studieaanvang tot 24 weken met semaglutide werd ook waargenomen voor het lichaamsgewicht (-9,1 kg; 95%BI: -11,0 tot -7,2; P<0,0001), de middelomtrek (-4,4 cm; 95%BI: -8,4 tot -0,3; P=0,04), de systolische bloeddruk (-6,3 mmHg; 95%BI: -10,9 tot -1,7; P=0,01) en de hs-CRP-waarde (-37,9%; 95%BI: -57,4 tot -9,2; P=0,01).
- Er was geen significant verschil in de verandering in de iohexol-gemeten GFR, de eGFR op basis van de creatinineklaring en de diastolische bloeddruk tussen de semaglutide- en placebogroep (alle P>0,05).
Veiligheid
- De frequentie van nadelige events was vergelijkbaar in de semaglutide- en placebogroep (75% vs. 64%), evenals de frequentie van ernstige nadelige events (2% vs. 4%).
- Gastro-intestinale nadelige events, waaronder misselijkheid, diarree en constipatie, werden vaker gemeld voor de semaglutide- dan de placebogroep.
- In het algemeen was het veiligheidsprofiel van semaglutide hetzelfde als dat in eerdere studies bij patiënten met overgewicht of obesitas werd gezien.
Conclusie
De SMART-studie liet zien dat een 24 weken durende behandeling met semaglutide 2,4 mg resulteerde in een klinisch relevante vermindering van de albuminurie, het lichaamsgewicht en de systolische bloeddruk vergeleken met placebo bij patiënten met overgewicht of obesitas en niet-diabetische CNS. Er waren geen nieuwe veiligheidsrisico’s. Volgens de auteurs vormen hun “resultaten een toevoeging aan een groeiende hoeveelheid bewijsmateriaal dat toont dat de effecten van GLP-1RA’s onafhankelijk zijn van en mogelijk additief aan SGLT2-remmers”.
Referenties
1. Jiang, Z. et al. Obesity and chronic kidney disease. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 324, E24–E41 (2023).
2. Hall, J. E., do Carmo, J. M., da Silva, A. A., Wang, Z. & Hall, M. E. Obesity, kidney dysfunction and hypertension: mechanistic links. Nat. Rev. Nephrol. 15, 367–385 (2019).
3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes CKD Work Group. KDIGO 2024 Clinical Practice Guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int. 105, S117–S314 (2024).
4. Kidney Disease: Improving Global Outcomes Diabetes Work Group. KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for diabetes management in chronic kidney disease. Kidney Int. 102, S1–S127 (2022).
5. Oshima, M. et al. Early change in albuminuria with canagliflozin predicts kidney and cardiovascular outcomes: a post hoc analysis from the CREDENCE trial. J. Am. Soc. Nephrol. 31, 2925–2936 (2020).
6. De Zeeuw, D. et al. Proteinuria, a target for renoprotection in patients with type 2 diabetic nephropathy: lessons from RENAAL. Kidney Int. 65, 2309–2320 (2004).
7. Heerspink, H. J. et al. Is a reduction in albuminuria associated with renal and cardiovascular protection? A post hoc analysis of the ALTITUDE trial. Diabetes Obes. Metab. 18, 169–177 (2016).
8. Michos, E. D., Bakris, G. L., Rodbard, H. W. & Tuttle, K. R. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in diabetic kidney disease: a review of their kidney and heart protection. Am. J. Prev. Cardiol. 14, 100502 (2023).
9. Muskiet, M. H. A. et al. GLP-1 and the kidney: from physiology to pharmacology and outcomes in diabetes. Nat. Rev. Nephrol. 13, 605–628 (2017).
10. Perkovic, V. et al. Effects of semaglutide on chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 391, 109–121 (2024).
11. Colhoun, H. M. et al. Long-term kidney outcomes of semaglutide in obesity and cardiovascular disease in the SELECT trial. Nat. Med. 30, 2058–2066 (2024).