Vadadustat voor behandeling van anemie bij dialyse-afhankelijke CNS
Safety and Efficacy of Vadadustat Once-Daily and 3-Times-Weekly in Dialysis-Dependent Chronic Kidney Disease Patients with Anemia
Literatuur - Kooienga L, Burke S, Kathresal A, et al. - Kidney360. 2024 Sep 4 [Online ahead of print]. doi: 10.34067/KID.0000000567Introductie en methoden
Achtergrond
Naarmate CNS vordert, ontwikkelen steeds meer patiënten anemie [1]. Een van de behandelopties is parenterale toediening van een erytropoëse-stimulerend middel (erythropoiesis-stimulating agent, ESA), maar hiervoor is koeling nodig en het gaat gepaard met een verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit [2-4].
Vadadustat is een orale hypoxie-induceerbare-factor-prolylhydroxylaseremmer die is goedgekeurd voor de behandeling van anemie bij patiënten met CNS [5-7]. De wereldwijde INNO₂VATE-studies onder patiënten met dialyse-afhankelijke CNS toonden dat vadadustat eenmaal daags (startdosis: 300 mg) niet-inferieur was aan darbepoëtine alfa met betrekking tot de correctie en het behoud van de hemoglobinewaarde en de cardiovasculaire veiligheidsuitkomsten [8]. In deze studies ondervonden sommige patiënten die waren overgezet van een ESA naar vadadustat – met name degenen die bij aanvang een hoge ESA-dosis kregen – een initiële daling van de hemoglobinewaarde, die verdween nadat de dosis werd verhoogd.
Doel van de studie
Het doel van de studie was om de werkzaamheid en veiligheid van vadadustat (dosis: eenmaal daags of 3 keer per week) versus darbepoëtine alfa te onderzoeken bij patiënten met dialyse-afhankelijke CNS die eerder ESA-therapie kregen.
Methoden
In de MO₂DIFY-studie, een non-inferioriteits-RCT (fase 3b-studie) met open label en een actieve-controlearm, werden 319 patiënten geïncludeerd die 3 keer per week chronische, poliklinische hemodialyse kregen voor het eindstadium van nierziekte gedurende ≥12 weken voorafgaand aan de screening, die een goedgekeurde ESA hadden gebruikt gedurende ≥8 weken vóór de screening en die een lage hemoglobinewaarde (VS: 8-11 g/dl; Europa: 9-12 g/dl) hadden. De studie bestond uit een screeningsperiode (8 weken), conversieperiode (0-20 weken), onderhoudsperiode (20-52 weken) en veiligheidsfollow-upperiode (4 weken).
De deelnemers werden gestratificeerd naar hun geografische regio (VS vs. Europa) en gemiddelde wekelijkse dosis van darbepoëtine alfa (of ESA-equivalent; d.w.z.: lage ESA-dosis (≤0,45 μg/kg per week) vs. hoge ESA-dosis (0,46-1,50 μg/kg per week)) bij aanvang van de studie. Vervolgens werden ze in een 1:1:1-verhouding gerandomiseerd naar oraal vadadustat eenmaal daags, oraal vadadustat 3 keer per week of intraveneus of subcutaan darbepoëtine alfa. De vadadustat-startdosis was 300 mg eenmaal daags of 600 mg 3 keer per week voor de groep met een lage ESA-dosis bij studieaanvang en 450 mg eenmaal daags of 750 mg 3 keer per week voor de groep met een hoge ESA-dosis. De dosis van zowel vadadustat als darbepoëtine alfa werd getitreerd aan de hand van protocolspecifieke algoritmen om de hemoglobine-streefwaarde te behouden (VS: 10-11 g/dl; Europa: 10-12 g/dl).
Uitkomstmaten
De primaire werkzaamheidsuitkomstmaat was de gemiddelde verandering in de hemoglobinewaarde vanaf de studieaanvang tot de vooraf gespecificeerde primaire evaluatieperiode (20-26 weken). De belangrijkste secundaire werkzaamheidsuitkomstmaat was de gemiddelde verandering in de hemoglobinewaarde vanaf de studieaanvang tot de secundaire evaluatieperiode (46-52 weken). Andere uitkomstmaten waren onder andere het percentage patiënten dat ESA-reddingsmedicatie nodig had (wanneer hemoglobine <9,5 g/dl of dosisverhoging van darbepoëtine alfa ≥50%).
De veiligheidsbeoordeling omvatte de incidentie van (ernstige) nadelige events die tijdens de behandeling optraden en die van nadelige events van speciaal belang.
Belangrijkste resultaten
Werkzaamheid
- De kleinste-kwadraten (least-squares, LS) gemiddelde verandering in de hemoglobinewaarde vanaf de studieaanvang tot 20-26 weken (dit was de primaire werkzaamheidsuitkomstmaat) was 0,07 g/dl (95%BI: -0,17 tot 0,31) bij patiënten die werden behandeld met vadadustat eenmaal daags en 0,34 g/dl (95%BI: 0,11 tot 0,57) bij degenen die darbepoëtine alfa kregen. Dit kwam overeen met een LS-gemiddeld behandelverschil van -0,27 g/dl (95%BI: -0,55 tot 0,01), waarbij de ondergrens van het 95%BI boven de vooraf gespecificeerde non-inferioriteitsdrempel van -0,75 g/dl lag.
- Voor vadadustat 3 keer per week was de gemiddelde verandering in de hemoglobinewaarde vanaf de studieaanvang tot 20-26 weken -0,19 g/dl (95%BI: -0,41 tot 0,04). Daarom was het LS-gemiddelde behandelverschil tussen 3 keer per week vadadustat en darbepoëtine alfa -0,53 g/dl (95%BI: -0,80 tot -0,25), wat niet voldeed aan de ondergrens voor non-inferioriteit.
- Aangezien de gemiddelde hemoglobinewaarde steeds het laagst was bij patiënten die vadadustat 3 keer per week kregen, werd een subgroepanalyse uitgevoerd gestratificeerd naar ESA-dosis bij studieaanvang. Deze analyse liet zien dat de LS-gemiddelde verandering in de hemoglobinewaarde vanaf de studieaanvang tot 20-26 weken lager was bij patiënten die bij studieaanvang met een lage ESA-dosis werden behandeld en daarom een vadadustat-startdosis van 600 mg kregen vergeleken met degenen die bij studieaanvang werden behandeld met een hoge ESA-dosis en die een vadadustat-startdosis van 750 mg kregen (-0,28 g/dl; 95%BI: -0,50 tot -0,06 vs. 0,24 g/dl; 95%BI: -0,32 tot 0,80). Vergelijkbare resultaten werden waargenomen voor patiënten in de groep met vadadustat eenmaal daags.
- Het LS-gemiddelde behandelverschil in de verandering in de hemoglobinewaarde vanaf de studieaanvang tot 46-52 weken (dit was de belangrijkste secundaire werkzaamheidsuitkomstmaat) tussen vadadustat eenmaal daags en darbepoëtine alfa was -0,40 (95%BI: -0,79 tot -0,02) en dat tussen vadadustat 3 keer per week en darbepoëtine alfa was -0,42 (95%BI: -0,81 tot -0,02). In beide gevallen was de ondergrens van het 95%BI hoger dan de non-inferioriteitsmarge.
- Het percentage patiënten dat tijdens de primaire evaluatieperiode ESA-reddingsmedicatie kreeg, was 7,6% in de groep met vadadustat eenmaal daags, 9,8% in de groep met vadadustat 3 keer per week en 15,6% in de groep met darbepoëtine alfa. Het percentage patiënten tijdens de secundaire evaluatieperiode was respectievelijk 1,5%, 1,5% en 12%.
Veiligheid
- De frequentie van elk nadelig event dat tijdens de behandeling optrad, was 85% in de groep met vadadustat eenmaal daags, 85% in de groep met vadadustat 3 keer per week en 81% in de groep met darbepoëtine alfa.
- De incidentie van nadelige events die tijdens de behandeling optraden en die gerelateerd waren aan het studiegeneesmiddel, was respectievelijk 12%, 16% en 0%. Deze events omvatten gastro-intestinale aandoeningen (meestal diarree).
- De frequentie van ernstige nadelige events die tijdens de behandeling optraden, was vergelijkbaar in de 3 behandelgroepen (~45%) en deze bestonden voornamelijk uit infecties en infestaties, en hartaandoeningen.
- Het sterftecijfer was 11% in de groep met vadadustat eenmaal daags, 9% in de groep met vadadustat 3 keer per week en 6% in de groep met darbepoëtine alfa, maar geen van de sterfgevallen werd beschouwd als gerelateerd te zijn aan het studiegeneesmiddel.
Conclusie
In de non-inferioriteitsstudie MO₂DIFY (met open label) was vadadustat eenmaal daags, maar niet 3 keer per week, non-inferieur aan darbepoëtine alfa met betrekking tot de primaire uitkomstmaat van de verandering in de hemoglobinewaarde vanaf de studieaanvang tot 20-26 weken bij patiënten met dialyse-afhankelijke CNS, na conversie van eerdere ESA-therapie voor anemie. Patiënten die vadadustat eenmaal daags of 3 keer per week kregen, leken een kleinere kans te hebben om ESA-reddingsmedicatie nodig te hebben dan degenen die darbepoëtine alfa ontvingen. In het algemeen had vadadustat een vergelijkbaar veiligheidsprofiel als darbepoëtine alfa, met uitzondering van een hogere incidentie van gastro-intestinale aandoeningen.
De auteurs concluderen dat “[v]adadustat een handzaam oraal alternatief biedt voor de behandeling van anemie bij patiënten met [dialyse-afhankelijke] CNS, waarbij de beperkingen van parenterale of subcutane toediening worden omzeild en een belangrijke optie wordt geboden wanneer ijzersuppletie en ESA-therapie onvoldoende blijken te zijn”.
Deel deze pagina met collega's en vrienden: