Aanhoudende LDL-c verlaging na dosisaanpassing PCSK9-remmer
In een open-label extensiestudie werd consistente en aanhoudende LDL-c verlaging gezien na veranderen van de alirocumab-dosering op basis van LDL-c, hetgeen een geïndividualiseerde benadering mogelijk maakt.
Individualized low-density lipoprotein cholesterol reduction with alirocumab titration strategy in heterozygous familial hypercholesterolemia: Results from an open-label extension of the ODYSSEY LONG TERM trialLiteratuur - Dufour R, Hovingh GK, Guyton JR et al., - J Clin Lipidol. 2019; 13 : 138-147. https://doi.org/10.1016/j.jacl.2018.11.007
Introduction and methods
Een recent EAS/ESC consensus statement en een aantal richtlijnen stellen dat behandeling met antilichamen gericht tegen PCSK9 overwogen moeten worden voor patiënten met heterozygote familaire hypercholesterolemie (HeFH) met erg hoog CV risico, met een familiegeschiedenis van coronair arterielijden op zeer jonge leeftijd, of een LDL-c niveau ver verwijderd van de streefwaarde ondanks maximaal getolereerde lipidenverlagende therapie [1-5].
De PCSK9-remmer alirocumab kan worden toegediend in doseringen van 75 of 150 mg elke twee weken (Q2W). Van beide doseringsregimes is aangetoond dat het consistente LDL-c verlaging geeft van tussen 44% en 61% in het ODYSSEY klinische trialprogramma [6-11]. In de meeste studies was de verlaging niet afhankelijk van LDL-c niveaus op baseline [6-8, 10].
De ODYSSEY LONG TERM trial beoordeelde de veiligheid en effectiviteit op lange termijn van alirocumab 150 mg Q2W [12]. Voor sommige patiënten is de lagere dosering mogelijk echter genoeg om hun CV-risicogebaseerde LDL-c streefwaarden te halen. HeFH patiënten die 150 mg Q2W kregen in ODYSSEY LONG TERM konden ervoor kiezen om mee te doen aan de open-label extensie (OLE) studie en om alirocumab 75 mg Q2W te ontvangen bij aanvang van ODYSSEY OLE. Deze studie onderzocht het effect van beide goedgekeurde doseringen van alirocumab in hetzelfde HeFH-cohort, met relatief hoge LDL-c niveaus ondanks maximaal getolereerde statinetherapie.
214 Patiënten begonnen aan ODYSSEY OLE. Vanaf week 8 mochten artsen de alirocumabdosering aanpassen van 75 mg naar 150 Q2W en weer terug, afhankelijk van hun klinische inschatting en de LDL-c waarde van de patiënt. Achtergrondstatines en andere lipidenverlagende therapie moesten, zo mogelijk, stabiel gehouden worden tijdens OLE. De primaire doelstelling van ODYSSEY OLE was om de veiligheid op lange termijn te bepalen van alirocumab in aanvulling op achtergrondtherapie in HeFH, en de tweede was evaluatie van langetermijneffectiviteit en immunogeniciteit.
Belangrijkste resultaten
Veiligheid
- 185 Patiënten (86.4%) rapporteerden een nadelig event voortkomend uit behandeling (TEAE) tijdens OLE.
- Vier patiënten (1.9%) stopten met behandeling als gevolg van een TEAE (zwangerschap, metastaserend colonkanker, verslechterende myalgie in beide benen en stadium I transitioneel meningioom).
- Drie sterftegevallen (1.4%) als gevolg van TEAEs traden op tijdens OLE (plotse hartdood, acuut MI en metastaserend colonkanker). Geen van deze warden beschouwd als gerelateerd aan de studiebehandeling.
- Veel voorkomende TEAEs waren virale infectie van de bovenste luchtwegen (13.1%), influenza (10.3%) en bronchitis (8.9%) en lokale injectie-sitereacties werden gerapporteerd in 5.1% van de patiënten.
Langetermijneffectiviteit
- Gemiddelde LDL-c op OLE baseline (na 8-weken washout) was 163.7 mg/dL (SD: 58.3), hoewel 71.5% van de patiënten hoge-intensiteit statines en 54.7% ezetimibe kreeg).
- Vergelijking van LDL-c verlaging op week 8 in de LONG TERM parent studie (op 150 mg Q2W) met week 8 in OLE (op 75 mg Q2W) in dezelfde patiënten, liet zien dat gemiddeld LDL-c was 61.6 (SD: 42.9) mg/dL in LONG TERM (63.1% daling vanaf baseline) en 89.6 (SD: 54.9) mg/dL in OLE (47.3% daling vanaf OLE baseline).
- In OLE werd de alirocumab-dosering verhoogd van 75 naar 150 mg Q2W in 51.9% (n=111) van de patiënten, met een mediane tijd tot dosisverhoging van 14.1 weken. In alle gevallen behalve één, was dit het gevolg van hoge LDL-c waarden, en in één geval als gevolg van hoge TG (LDL-c waarde niet beschikbaar).
- In 7 patiënten (6.3%) met een dosisverhoging werd de dosering van alirocumab vervolgens teruggeschroefd naar 75 mg Q2W. In 5 patiënten was de reden hiervoor laag LDL-c, en in 1 patiënt was het als gevolg van een nadelig event (geheugenverlies met onbekende etiologie) en 1 door een andere reden.
- Diegenen met een dosisverhoging tot 150 mg Q2W lieten een daling van 55.4% zien in week 96 vanaf OLE baseline (189.2 mg/dL tot 84.7 mg/dL). Patiënten die 75 mg Q2W bleven krijgen, lieten 46.8% reductie zien in week 96 (135.6 mg/dL tot 69.7 mg/dL).
Immunogeniciteit
- Vijf patiënten (2.4%) lieten een positieve alirocumab antidrug antibody (ADA) respons zien, waarvan twee al een positieve ADA respons hadden tijdens de parentstudie. Eén patiënt had een aanhoudende ADA respons tijdens OLE.
- In diegenen met een negatieve ADA status tijdens de parentstudie, waren de ADA titers gemeten tijdens OLE laag, Er werd geen consistent patroon gezien tussen ADA status en effectiviteit van LDL-c verlaging.
- Er warden geen neutraliserende ADAs gezien tijdens OLE in de gehele populatie.
Conclusie
Zowel de 75 mg als de 150 mg Q2W doseringen van alirocumab gaven aanzienlijk LDL-c dalingen tijdens de behandelduur van maximaal vier jaar. Het verschil in procentuele reductie in LDL-c tussen de twee doseringen van alirocumab (15.8%) is volgens verwachting op basis van simulatiemodellen die gebruikt zijn voor het ontwerp van het ODYSSEY fase 3 klinische studieprogramma en in lijn met wat is gezien in dubbelblinde studies. Zowel patiënten die 75 mg bleven krijgen als diegenen die een dosisverhoging kregen naar 150 mg lieten aanhoudende LDL-c verlaging zien. Deze bevindingen maken een geïndividualiseerde benadering mogelijk met PCSK9 remming in patiënten met HeFH.
Referenties
1. Catapano AL, Graham I, De Backer G, et al. 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: the task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Atherosclerosis. 2016;253:281–344.
2. Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM, et al. 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol. 2016;68:92–125.
3. Anderson TJ, Gr egoire J, Pearson GJ, et al. 2016 Canadian cardiovascular society guidelines for the management of dyslipidemia for the prevention of cardiovascular disease in the adult. Can J Cardiol.
2016;32:1263–1282.
4. Landmesser U, Chapman MJ, Stock JK, et al. 2017 Update of ESC/EAS Task Force on practical clinical guidance for proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition in patients with
atherosclerotic cardiovascular disease or in familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J. 2018;39:1131–1143.
5. Bays HE, Jones PH, Orringer CE, Brown WV, Jacobson TA. National lipid association annual summary of clinical lipidology 2016. J Clin Lipidol. 2016;10:S1–S43.
6. Bays H, Gaudet D, Weiss R, et al. Alirocumab as add-on to atorvastatin versus other lipid treatment strategies: ODYSSEY OPTIONS I randomized trial. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100:3140–3148.
7. Cannon CP, Cariou B, Blom D, et al. Efficacy and safety of alirocumab in high cardiovascular risk patients with inadequately controlled hypercholesterolaemia on maximally tolerated doses of statins: the ODYSSEY COMBO II randomized controlled trial. Eur Heart J. 2015;36:1186–1194.
8. Kastelein JJ, Ginsberg HN, Langslet G, et al. ODYSSEY FH I and FH II: 78 week results with alirocumab treatment in 735 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J. 2015;36: 2996–3003.
9. Kereiakes DJ, Robinson JG, Cannon CP, et al. Efficacy and safety of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor alirocumab among high cardiovascular risk patients on maximally tolerated statin therapy: The ODYSSEY COMBO I study. Am Heart J. 2015;169: 906–915.e913.
10. Moriarty PM, Thompson PD, Cannon CP, et al. Efficacy and safety of alirocumab vs ezetimibe in statin-intolerant patients, with a statin rechallenge arm: The ODYSSEY ALTERNATIVE randomized trial. J Clin Lipidol. 2015;9:758–769.
11. Farnier M, Jones P, Severance R, et al. Efficacy and safety of adding alirocumab to rosuvastatin versus adding ezetimibe or doubling the rosuvastatin dose in high cardiovascular-risk patients: The ODYSSEY OPTIONS II randomized trial. Atherosclerosis. 2016;244:138–146.
12. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372:1489–1499.