Aanwezigheid obesitas paradox in een cohort van pre-diabetes en T2DM patiënten
Patiënten die overgewicht hadden of obees waren hadden een lager risico op totale en CV sterfte in een cohort van prediabetes en T2DM patiënten in de ORIGIN trial.
Obesity and weight loss are inversely related to mortality and cardiovascular outcome in prediabetes and type 2 diabetes: data from the ORIGIN trialLiteratuur - Doehner W, Gerstein HC, Ried J,et al. - Eur Heart J 2020, 41, 2668–2677, doi:10.1093/eurheartj/ehaa293
Introductie en methoden
In patiënten met vastgesteld T2DM of in diegenen met pre-diabetes en hoog CV risico is het effect van obesitas op CVD niet volledig duidelijk. Het lijkt dat op oudere leeftijd, een hoger bereik van body mass index (BMI) als optimum wordt beschouwd in vergelijking met het ideale BMI van 18.5-25 kg/m² gedefinieerd door de WHO [1,2]. Er zijn meerdere studies die voordeel aantonen met overgewicht en matige obesitas op sterfte in patiënten met risico op of met vastgesteld CVD [3] en in patiënten met diabetes zonder CVD [4]. Gewichtsafname in de LOOKAHEAD trial in T2DM patiënten met overgewicht verbeterde uitkomsten van sterfte of morbiditeit niet [5]. Gewichtsafname was zelfs een onafhankelijke risicofactor voor totale sterfte na 19-jaar follow-up van de CDGP trial [6].
De LOOK-AHEAD trial includeerde relatief gezonde diabetespatiënten en de DCGP trial includeerde nieuw gediagnosticeerde T2DM patiënten met matig CV risico. In tegenstelling includeerde de ORIGIN trial 12537 T2DM patiënten of patiënten met pre-diabetes met 100% aanwezigheid van CV risicofactoren [7].
De doel van deze analyse was om de associatie tussen lichaamsgewicht, gewichtsverandering en CV uitkomsten te onderzoeken in het cohort van de ORIGIN trial. Gemiddelde follow-up was 6.2 jaar (IQR: 5.8-6.7 jaar). Deelnemers werden ingedeeld als ondergewicht (BMI < 22 kg/m²), normaal gewicht (22–<25 kg/m²), overgewicht (25–<30 kg/m²), obees graad 1 (30–<35 kg/m²), graad 2 (35–<40 kg/m²) en graad 3 (>40 kg/m²). De primaire uitkomst van deze analyse was totale sterfte. 12521 Deelnemers werden geïncludeerd in deze studie (gemiddelde leeftijd 63.5 jaar, 35% vrouw).
Belangrijkste resultaten
- Het merendeel van de deelnemers had overgewicht (40.3%), en was matig obees (28.8%) en slecht 12.5 had een normaal gewicht.
- Patiënten met overgewicht en obese deelnemers waren jonger, met een hogere prevalentie van hypertensie, hogere BP en hogere LDL-c dan diegenen met normaal gewicht.
- Na correctie voor leeftijd, geslacht en beschikbare covariabelen, hadden deelnemers met overgewicht en milde tot matige obesitas een significant lager risico op totale sterfte (met normaal gewicht als referentiegroep). Bovendien hadden patiënten met lager lichaamsgewicht een hoger risico op totale sterfte en CV sterfte. HRs voor mortaliteit waren als volgt: BMI < 22 kg/m²: 1.29, 95%I: 1.01-1.65, P=0.038, overgewicht (25–<30 kg/m²): 0.79, 95%I: 0.61-0.91, P=0.002, obesitas graad 1 (30–<35 kg/m²): 0.75, 95%CI;0.61-0.93, P=0.008, graad 2 (35–<40 kg/m²): 0.65, 95%CI:0.46-0.92, P=0.014 en graad 3 (>40 kg/m²): 0.81, 95%CI: 0.50-1.32, P=0.395.
- Vergelijkbare bevindingen werden gezien voor CV mortaliteit en een samenstelling van eerste optreden van CV sterfte, niet-fatale MI, of niet-fatale beroerte plus revascularisatie of HF ziekenhuisopname.
- Tijdens het eerste jaar follow-up was gewichtstoename geassocieerd met lagere mortaliteit (sterfte door alle oorzaken en CV mortaliteit) en met verbeterde uitkomsten (samengestelde uitkomsten, beroerte, revascularisatie, of HF ziekenhuisopname) in vergelijking met patiënten zonder gewichtstoename. Gewichtsafname was gerelateerd aan hoger risico op sterfte en slechtere uitkomsten in vergelijking met patiënten zonder gewichtsafname.
- Na 2 jaar hadden patiënten met een stabiel gewicht een betere uitkomst wat betreft sterfte dan patiënten met constant verlies of toename van lichaamsgewicht.
Conclusie
Patiënten met T2DM of pre-diabetes en met aanwezige CV risicofactoren die overgewicht hebben of obees zijn hebben een verlaagd risico op mortaliteit, CV mortaliteit en een samengesteld eindpunt van CV sterfte, niet-fataal MI of niet-fatale beroerte plus revascularisatie of HF ziekenhuisopname in vergelijking met diegenen met een normaal gewicht. Patiënten met een laag BMI (22 kg/m²) hebben een verhoogd risico op sterfte in vergelijking met diegenen met een normaal BMI. Deze bevindingen gaan in tegen de conventionele opvatting dat een laag lichaamsgewicht (CV) uitkomsten verbetert.
Redactioneel commentaar
In hun redactionele commentaar [8] sommen Naveed Sattar en Paul Welsh enkele mogelijke verklaringen op voor de tegenstrijdige associatie van BMI met CV mortaliteit in diegenen met vastgestelde cardiometabole ziekte. Ten eerste kunnen deze bevindingen een ware causale associatie weergeven – hoger BMI geeft enige overlevingscapaciteit.
Verder verklaringen zijn dat niet-causale mogelijke mechanismen residuele confounding kunnen bevatten. Diegenen in de laagste BMI groep hadden de laagste voorschrijvingen van BP medicatie, waren ouder en hadden de langste duur van diabetes, terwijl diegenen in de hoogste BMI groep de laagste prevalentie van eerdere CVD hadden, vaker vrouw waren, jonger waren en de kortste duur van diabetes hadden. Correctie van co-variabelen was gedaan in deze analyse, ook voor roken, maar roken was zelf-gerapporteerd. Bovendien was niet gerapporteerd hoeveel actief rookten en hoeveel ze rookten. Dus hoewel correctie werd gedaan voor vele confouding factoren, kan residuele confounding nooit volledig worden uitgesloten, concludeerden de auteurs in dit redactionele commentaar.
Omgekeerde causaliteit kan ook een reden zijn, omdat gewicht gevoelig is voor de effecten van een ziekte. Over het algemeen verliezen de meest zieke patiënten gewicht tussen 3-10 jaar voordat ze overlijden door verminderd eetlust en minder fysieke activiteit. De gemiddelde BMI in studies met diabetespatiënten is ongeveer 30 kg/m², maar in deze studie had de referentiegroep een BMI tussen 22-24.9 kg/m². Daarom schrijven Sattar en Welsh dat het mogelijk is dat deelnemers in de laagste BMI groepen al gewicht verloren hadden na hun diabetes diagnose.
Als laatste kan onbedoeld gewichtsverlies een verklaring zijn voor de associatie van laag BMI en trajecten van gewichtsverlies met verhoogd sterfterisico.
Ze concluderen hun artikel door te schrijven dat studies nodig zijn om er achter te komen of bewust gewichtsverlies voordeel geeft of schade doet in patiënten met bestaand CVD: ‘De eetlust voor dergelijk werk is verhoogd’.
Referenties
1. Flegal KM, Kit BK, Orpana H, Graubard BI. Association of all-cause mortality with overweight and obesity using standard body mass index categories: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2013;309:71–82.
2. Afzal S, Tybjærg-Hansen A, Jensen GB, Nordestgaard BG. Change in body mass index associated with lowest mortality in Denmark, 1976-2013. JAMA 2016;315:1989–1996.
3. Doehner W. Critical appraisal of the obesity paradox in cardiovascular disease: how to manage patients with overweight in heart failure? Heart Fail Rev 2014;19: 637–644.
4. Costanzo P, Cleland JG, Pellicori P, Clark AL, Hepburn D, Kilpatrick ES, Perrone-Filardi P, Zhang J, Atkin SL. The obesity paradox in type 2 diabetes mellitus: relationship of body mass index to prognosis: a cohort study. Ann Intern Med 2015;162:610–618.
5. Look AHEAD Research Group. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:145–154.
6.Køster-Rasmussen R, Simonsen MK, Siersma V, Henriksen JE, Heitmann BL, de Fine Olivarius N. Intentional weight loss and longevity in overweight patients with type 2 diabetes: a population-based cohort study. PLoS One 2016;11:e0146889.
7. ORIGIN Trial Investigators, Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Dı´az R, Jung H, Maggioni AP, Pogue J, Probstfield J, Ramachandran A, Riddle MC, Ryde´n LE, Yusuf S. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012;367:319–328.
8. Sattar N, Welsh P. The obesity paradox in secondary prevention: a weighty intervention or a wait for more evidence? Eur Heart J. 2020 Jul 21;41(28):2678-2680. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa398.