AF geassocieerd met verschillende CV risicomarkerprofielen in HFpEF en HFrEF
In een observationele studie was AF geassocieerd met een homogeen verhoogd CV risicomarkerprofiel in HFrEF patiënten, in tegenstelling tot een meer verspreid risicomarkerprofiel in HFpEF.
Comparing biomarker profiles of patients with heart failure: atrial fibrillation vs. sinus rhythm and reduced vs. preserved ejection fractionLiteratuur - Santema BT, Kloosterman M, Van Gelder IC et al. - Eur Heart J 2018; published online ahead of print
Introductie en methoden
Van hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF) en hartfalen met behouden ejectiefractie (HFpEF) is bekend dat ze verschillende pathofysiologische achtergronden hebben en daarom kan atriumfibrilleren (AF) verschillende effecten op deze twee HF fenotypen hebben [1-3]. Biomarkers kunnen bijdragen aan het begrijpen van deze verschillen. Daarom evalueerde deze post-hoc analyse van de BIOlogy Study to TAilored Treatment in Chronic Heart Failure (BIOSTAT-CHF) [4,5] de biomarkerprofielen van patiënten met HFrEF en HFpEF, met en zonder AF.
BIOSTAT-CHF is een observationele studie die patiënten includeerde met nieuwe of verergerende tekenen en/of symptomen van HF, gedocumenteerd hetzij door linkerventrikel ejectiefractie (LVEF) van ≤40% of plasmawaarden van NTproBNP >2000 pg/mL, en die werden ingedeeld in twee groepen op basis van transthoracale echocardiografie: HFrEF (LVEF <40%) en HFpEF (LVEF ≥50%). Patiënten met onbekende LVEF en diegenen met een LVEF van 40%-49% werden uitgesloten van deze analyse. Biomarkerprofielen werden gecreëerd op basis van het Olink Cardiovascular III panel, die 92 CVD-gerelateerde biomarkers includeerde. De primaire uitkomst was tijd tot sterfte door alle oorzaken.
Belangrijkste resultaten
- Van de 2676 HF patiënten hadden 2152 HFrEF, van wie 1419 in sinusritme (SR) waren en 733 AF hadden, terwijl 524 patiënten HFpEF hadden, van wie 286 in SR waren en 238 AF hadden. De mediane follow-upduur was 21 maanden (IQR: 11-21 maanden).
- In HFrEF patiënten waren de relatieve CV risicomarkerniveaus (77 van de 92 [84%]) hoger in diegenen met AF in vergelijking met diegenen in SR, wat in een homogeen risicomarkerprofiel resulteerde.
- In HFpEF patiënten was het risicomarkerprofiel van patiënten met AF vs. SR veel meer verspreid, aangezien 51 (55%) risicomarkers hoger waren in patiënten in SR en 36 (39%) in patiënten met AF.
- Wanneer de biomarkerinteracties tussen ritmegroep en HF-fenotype werden onderzocht door middel van een univariabel en multivariabel model, werd een significante interactie gezien voor 44 biomarkers, waarvan 26 (59%) significant bleven na multivariabele correctie.
- In de top vijf biomarkers met het grootste verschil tussen AF en SR werd een overlap gezien tussen HFrEF (MMP2, NOTCH3, NTproBNP, SPON1 en ST2) en HFpEF (IGFBP1, NTproBNP, PDGFSUBUNITA, SPON1 en ST2).
- In het totale cohort was AF geassocieerd met een hogere mortaliteit door alle oorzaken (HR: 1.44; 95%CI: 1.25–1.66; P<0.001), evenals in de HFrEF groep (HR: 1.41; 95%CI: 1.19–1.68; P<0.001) en in de HFpEF groep (HR: 1.39; 95%CI: 1.05–1.83; P=0.022).
- Na multivariabele correctie bleef de associatie tussen AF en sterfte door alle oorzaken significant in het totale cohort (HR: 1.27; 95%CI: 1.09–1.48; P= 0.002) en in de HFrEF groep (HR: 1.28, 95%CI: 1.07-1.53, P=0.007), maar niet in de HFpEF groep (HR: 1.10, 95%CI: 0.81-1.49, P=0.550). Er werd geen significante interactie gezien tussen hartritme en de relatie tussen HF fenotype en uitkomst (P=0.71).
Conclusie
In deze observationele studie was AF geassocieerd met een homogeen verhoogd CV risicomarkerprofiel in HFrEF patiënten, terwijl AF in HFpEF geassocieerd was met een meer verspreid risicomarkerprofiel. Deze bevindingen suggereren mogelijke verschillen in onderliggende pathofysiologische mechanismen van AF in deze twee HF-fenotypen.
Redactioneel commentaar
In hun redactionele commentaar merken Nishimura en Maisel [6] op dat in de studie van Santema et al. risicomarkers niet waren verhoogd in patiënten met AF en HFpEF, een bevinding die niet overeenkomt met bestaande data, en benadrukken dat ondanks dit, de mortaliteit hoger was in het totale cohort van HF met AF, wat de vraag over klinische implicaties van de verschillende biomarkerprofielen onbeantwoord laat. Bovendien wijzen ze op een zwakte in de inclusiecriteria, die het mogelijk maakten om alleen die HFpEF patiënten te includeren die verhoogde NT-proBNP-waarden hadden en waarschijnlijk de ‘ziekste’ patiënten vertegenwoordigen. Vervolgens bespreken de auteurs het belang van klinische context in interpretatie van biomarkers. Huidige nationale richtlijnen zijn sterk afhankelijk van cardiale biomarkers voor diagnose en management van condities zoals HF. Hoewel deze biomarkers zeer waardevol kunnen zijn, kunnen verschillende onderliggende condities, zoals HFpEF vs. HFrEF en AF vs. normale SR, de tot expressie gebrachte biomarkers echter drastisch veranderen, zoals gezien werd in deze studie. Ze concluderen: ‘Verhoging van biomarkers kan een weerspiegeling zijn van een aantal concurrerende mechanismen en interpretatie moet met enige voorzichtigheid uitgevoerd worden. De mogelijkheid om deze biomarkers op de juiste manier te gebruiken en te interpreteren is een integraal onderdeel van de zorg voor hartpatiënten’.
Referenties
1. Borlaug BA, Paulus WJ. Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment. Eur Heart J 2011;32:670–679.
2. Ling L, Kistler PM, Kalman JM, Schilling RJ, Hunter RJ. Comorbidity of atrial fibrillation and heart failure. Nat Rev Cardiol 2016;13:131.
3. Paulus WJ, Tschope C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J Am Coll Cardiol 2013;62:263–271.
4. Voors AA, Anker SD, Cleland JG, et al. A systems BIOlogy Study to Tailored Treatment in Chronic Heart Failure: rationale, design, and baseline characteristics of BIOSTAT-CHF. Eur J Heart Fail 2016;18:716–726.
5. Ouwerkerk W, Voors AA, Anker SD, et al. Determinants and clinical outcome of uptitration of ACE-inhibitor and beta-blocker in patients with heart failure: a prospective European study. Eur Heart J 2017;38:1883–1890.
6. Nishimura M and Maisel AS. Biomarkers: a window into the pathophysiology of atrial fibrillation in heart failure with reduced vs. preserved ejection fraction. European Heart Journal (2018) 39, 3876–3878.