Alternatieve medicatieschema’s voor HFrEF leiden mogelijk tot minder ziekenhuisopnamen of sterfte

11/07/2022

De conventionele volgorde van HFrEF-behandelingen is gebaseerd op de chronologische volgorde waarin de studies werden uitgevoerd, met voorzichtige optitratie. Deze studie onderzocht of alternatieve sequenties en snelle optitratie uitkomsten kunnen verbeteren.

Accelerated and personalized therapy for heart failure with reduced ejection fraction
Literatuur - Shen L, Jhund PS, Docherty KF, et al. - Eur Heart J. 2022 Apr 25;ehac210. doi: 10.1093/eurheartj/ehac210

Introductie en methoden

Achtergrond

De conventionele volgorde van HFrEF-behandelingen is gebaseerd op de chronologische volgorde waarin de studies werden uitgevoerd, met voorzichtige optitratie van elke behandeling [1-3]. Het blijft echter onduidelijk of deze benadering optimaal is, aangezien verschillende medicaties een onafhankelijke en additieve werking hebben en al snel voordeel kunnen opleveren. Deze studie onderzocht of alternatieve behandelschema’s patiëntuitkomsten kunnen verbeteren.

Doel van de studie

De auteurs modelleerden de impact van een snellere optitratie van geneesmiddelen die waren gegeven in een conventionele volgorde of in verschillende andere volgorden op de frequentie van HF-ziekenhuisopname en overlijden.

Methoden

Om de behandeleffecten van 5 levensreddende medicijnen te kunnen schatten, werden gegevens verzameld van 6 RCT’s die waren uitgevoerd bij HFrEF-patiënten: SOLVD-Treatment (enalapril vs. placebo) [4], MERIT-HF (metoprolol vs. placebo) [5], EMPHASIS-HF (eplerenon vs. placebo) [6], PARADIGM-HF (sacubitril/valsartan vs. enalapril) [7], DAPA-HF (dapagliflozine vs. placebo) [8], en een gecombineerd cohort van patiënten die waren gerandomiseerd tot de placeboarm in SOLVD-Treatment en CHARM-Alternative (candesartan vs. placebo) [9]. Aangezien patiënten in dit gecombineerde cohort geen van de 5 farmacologische therapieën kregen, werden zij beschouwd als een ‘behandelingsnaïeve’ HFrEF-populatie; deze dataset werd gebruikt om de incidentie van de uitkomstmaten te bepalen.

De volgende schema’s voor titratie en medicijnvolgorde werden onderzocht:

  • sequentie 1: conventionele titratie en medicijnvolgorde, bestaande uit een RAASi, bètablokker, MRA, ARNI (overschakelen van RAASi op ARNI) en SGLT2i (totale optitratieduur: 24 weken);
  • sequentie 1a: versnelde optitratie van sequentie 1 (totale optitratieduur: 16 weken);
  • sequentie 1b: start met ARNI in plaats van RAASi en versnelde optitratie van alle geneesmiddelen, zoals in sequentie 1a (totale optitratieduur: 12 weken);
  • sequenties 2-5: verschillende medicijnvolgorden die variaties waren op sequentie 1b en die het effectiefst werden bevonden ten opzichte van sequentie 1a, waarbij ervan uit werd gegaan dat elke behandeling haar volledige effect sorteerde vanaf halverwege de optitratieperiode (totale optitratieduur: 12 weken);
  • sequentieduo’s 1-6: verschillende combinaties van alle geneesmiddelen behalve RAASi, waarbij twee geneesmiddelen in combinatie werden gestart, gevolgd door de twee resterende geneesmiddelen.

Uitkomstmaten

In deze studie waren de belangrijkste uitkomstmaten een samengestelde uitkomst van CV sterfte of HF-ziekenhuisopname, en sterfte door alle oorzaken.

Belangrijkste resultaten

Effect van versnelde optitratie van conventioneel medicijnvolgorde

  • Door de titratie te versnellen (sequentie 1a), zouden naar schatting 23 minder patiënten de samengestelde uitkomst (HF-ziekenhuisopname of CV sterfte) ervaren en zouden er 7 minder sterfgevallen ongeacht de oorzaak zijn per 1000 behandelde patiënten dan met de conventionele aanpak (sequentie 1), in de eerste 12 maanden na aanvang van de behandeling.

Effect van versnelde optitratie en verandering van medicijnvolgorde

  • Een vergelijking van sequentie 1b met sequentie 1a liet zien dat starten met een ARNI in plaats van met een RAASi leidde tot 8 minder patiënten met de samengestelde uitkomst en 1 minder sterfgeval ongeacht de oorzaak per 1000 behandelde patiënten na 12 maanden.
  • De effectiefste alternatieve benaderingen (sequenties 2-5 vs. sequentie 1b) resulteerden in verdere reducties in de incidentie van fatale en niet-fatale events na 12 maanden.
  • De beste volgorde voor het verminderen van de samengestelde uitkomst was sequentie 2 (SGLT2i, gestart op t=0/MRA, toegevoegd op t=1 week/ARNI, toegevoegd op t=3 weken/bètablokker, toegevoegd op t=8 weken; totale optitratieduur: 12 weken ). Vergeleken met sequentie 1b voorkwam sequentie 2 het optreden van deze uitkomst bij 17 patiënten na 12 maanden.
  • Wanneer sequentie 2 werd vergeleken met sequentie 1, werden 47 patiënten met de samengestelde uitkomst per 1000 behandelde patiënten voorkomen.
  • De beste alternatieve sequentie voor het terugdringen van de totale sterfte was sequentie 3 (SGLT2i, gestart op t=0/MRA, toegevoegd op t=1 week/bètablokker, toegevoegd op t=3 weken/ARNI, toegevoegd op t=8 weken; totale optitratieduur: 12 weken). Vergeleken met sequentie 1b voorkwam deze sequentie 5 sterfgevallen per 1000 patiënten die gedurende 12 maanden werden behandeld.
  • Wanneer sequentie 3 werd vergeleken met sequentie 1, vermeden 14 patiënten voortijdig overlijden per 1000 behandelde patiënten.

Effect van gelijktijdig starten van twee geneesmiddelen

  • Het sequentieduo dat begon met de combinatie van SGLT2i en MRA (gestart op t=0), gevolgd door een ARNI (toegevoegd op t=2 weken) en daarna een bètablokker (toegevoegd op t=7 weken) was het effectiefst in het verminderen van de samengestelde uitkomst vergeleken met sequentie 1b (22 minder events per 1000 behandelde patiënten gedurende 12 maanden). De totale optitratieduur van deze sequentie was 11 weken.
  • Het sequentieduo dat de meeste sterfgevallen ongeacht de oorzaak voorkwam vergeleken met sequentie 1b (7 minder sterfgevallen per 1000 behandelde patiënten gedurende 12 maanden) bestond uit een MRA plus bètablokker (gestart op t=0), vervolgens een SGLT2i (toegevoegd op t= 4 weken) en daarna een ARNI (toegevoegd op t=5 weken), met een totale optitratieduur van 10 weken.

Conclusie

Modellering van schema’s voor versnelde optitratie en geoptimaliseerde medicijnvolgorde suggereerde dat ten minste 14 overlijdens en 47 HF-ziekenhuisopnamen of CV sterfgevallen per 1000 behandelde HFrEF-patiënten kunnen worden voorkomen in het eerste jaar na aanvang van de therapie in vergelijking met het conventionele schema. Dit wijst erop dat de standaardbehandeling mogelijk niet tot de beste resultaten voor HFrEF-patiënten leidt.

De auteurs stellen dat “als de effecten van onze levensreddende therapieën mechanistisch verschillend, onafhankelijk en complementair zijn, zou de volgorde waarin de geneesmiddelen worden toegevoegd niet moeten afhangen van welke trial het eerst werd uitgevoerd, maar van andere overwegingen, zoals de effectgrootte, de snelheid waarmee het positieve effect optreedt en de tijd die nodig is om de dosis op te voeren tot de beoogde dosering. Deze gedachtegang pleit ook voor de toepassing van zoveel mogelijk doeltreffende therapieën, en wel zo snel mogelijk.”

Redactioneel commentaar

In hun redactioneel commentaar interpreteren Jasper Tromp en Adriaan A. Voors eerst enkele resultaten van Shen et al. De onderzoekers zagen dat maximaal de helft van de vermindering in het aantal events voornamelijk kon worden toegeschreven aan de kortere tijd om de streefdosering te bereiken. Tromp en Voors menen dat dit gedeeltelijk kan verklaren waarom sequenties die starten met medicijnen die minder optitratiestappen hebben (d.w.z. SGLT2i’s of MRA’s), waren geassocieerd met de grootste vermindering van het aantal events.

Nadat ze enkele sterke punten van de studie– het gebruik van twee grote, goed gekarakteriseerde behandelingsnaïeve populaties om het mogelijke aantal verminderde events te schatten en de uitgebreide modellering van verschillende klinisch relevante behandelcombinaties – hebben benadrukt, gaan Tromp en Voors in op de verschillende zwakke punten. Zij wijzen erop dat de auteurs bestcasescenario’s hebben gemodelleerd, maar dat patiënten in de ‘echte wereld’ meestal ouder zijn en meer comorbiditeiten hebben, waardoor de behandeling met HF-medicijnen regelmatig wordt gestopt en het de vraag is of sommige snelle optitratieschema’s realistisch zijn in de klinische praktijk. In de Discussie-paragraaf van hun artikel erkennen Shen en collega’s dat zij verschillende aannames hebben gedaan, onder andere met betrekking tot de mate van therapietrouw. Ook geven ze toe dat de maximale voordelen van de onderzochte geneesmiddelen in de praktijk waarschijnlijk lager zijn. Desalniettemin stellen Tromp en Voors dat deze studie overtuigend bewijs levert voor het gebruik van alternatieve behandelschema’s voor het sneller starten en optitreren van de vier fundamentele medicijnklassen bij patiënten met HFrEF.

Tromp en Voors leggen ook de redenen bloot waarom veel HFrEF-patiënten nog steeds onderbehandeld worden of suboptimale medicatiedoseringen krijgen. Zij denken dat ‘klinische inertie’ en onderwaardering van klinische risico’s een belangrijke rol kunnen spelen. Volgens hen is deze klinische inertie mogelijk slechts een weerspiegeling van onderliggende structurele problemen, zoals hoge eigen bijdragen voor medicatie en personeelstekorten. Zij eindigen hun commentaar met het aandragen van verschillende oplossingen om deze barrières weg te nemen, zoals het verhogen van de verzekeringsdekking voor HF-medicatie en het opzetten van HF-klinieken met gespecialiseerde HF-verpleegkundigen.

Referenties

1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016;37:2129–2200.

2. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Colvin MM, et al. 2017 ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. Circulation 2017;136:e137–e161.

3. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021;42:3599–3726.

4. SOLVD Investigators; Yusuf S, Pitt B, Davis CE, Hood WB, Cohn JN. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991;325:293–302.

5. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999;353:2001–2007.

6. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, et al. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364:11–21.

7. McMurray JJV, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014;371:993–1004.

8. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, Kosiborod MN, Martinez FA, et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019;381:1995–2008.

9. Granger CB, McMurray JJV, Yusuf S, Held P, Michelson EL, Olofsson B, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003;362:772–776.

Vind dit artikel online op Eur Heart J.Vind het redactioneel commentaar online op Eur Heart J.

Register

We're glad to see you're enjoying CVGK…
but how about a more personalized experience?

Register for free