Antisense oligonucleotide gericht op LPA mRNA vermindert Lp(a)-cholesterol
Met gebruik van data van een fase IIb trial toonde deze analyse dat gebruik van het antisense oligonucleotide pelacarsen gericht op mRNA van het LPA gen resulteerde in verlaging van direct gemeten Lp(a)-C, met neutrale tot milde verlaging van LDL-Ccorr in patiënten met verhoogd Lp(a).
Effect of Pelacarsen on Lipoprotein(a) Cholesterol and Corrected Low-Density Lipoprotein CholesterolLiteratuur - Yeang C, Karwatowska-Prokopczuk E, Su F, et al. - J Am Coll Cardiol 2022, https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.12.032
Introductie en methoden
Achtergrond
In eerdere studies was aangetoond dat de antisense oligonucleotide pelacarsen Lp(a) verlaagt en ook geoxideerde fosfolipiden (OxPL) op apo(a) en apoB met 70-88%. Enigszins verrassend waren LDL-c niveaus verlaagd tot 26% en totaal apoB tot 16% [1-4].
Het is niet bekend of veranderingen in LDL-c echt zijn of mogelijk worden veroorzaakt door laboratoriummetingen van LDL-c (dat zowel echt LDL-c plus Lp(a)-cholesterol omvat).
Recent is een nieuwe kwantitatieve, sensitieve, high-throughput methode gerapporteerd om Lp(a)-C direct te meten op geïsoleerde Lp(a) holoparticles [5].
In deze studie werd het effect van pelacarsen bepaald op direct gemeten Lp(a)-c en op gecorrigeerd LDL-C.
Methoden
Eerder werd gerapporteerd over een fase 2b trial van pelacarsen. Dit was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, dosisbepalings-trial van 286 patiënten met vastgesteld CVD en Lp(a) levels ≥60 mg/dL. Patiënten ontvingen 20, 40 of 60 mg pelacarsen iedere 4 weken; 20 mg iedere 2 weken; of 20 mg iedere week, of ze ontvingen placebo voor 6 tot 12 maanden.
Direct gemeten Lp(a)-C werd gemeten op geïsoleerd Lp(a) met gebruik van LPA4-magnetische beads gericht op apo(a). LDL-c werd gerapporteerd als 1) LDL-C zoals gerapporteerd door het klinische laboratorium; 2) LDL-Ccorr=laboratorium-gerapporteerd LDL-c min direct gemeten Lp(a)-C; en 3) LDL-CcorrDahlén=laboratorium LDL-c minus [Lp(a) massa x 0.30] geschat door de Dahlén formule. Primaire analyse tijdspunt was op week 25/27 (afhankelijk van het dosisschema).
Belangrijkste resultaten
Baseline niveau van LDL-c
- LDL-Ccorr was ~13 tot 16 mg/dL lager dan het laboratorium-gerapporteerd LDL-C. Het LDL-CcorrDahlén was ~27 tot 33 mg/dL lager dan het laboratorium-gemeten LDL-C.
Effect van pelacarsen op Lp(a)-C en LDL-c parameters
- Pelacarsen verlaagde significant Lp(a)-C in een dosisafhankelijke manier in vergelijking met gepoolde placebo (29%-67% vs. 2%, P=0.001-<0.0001).
- De mate en tijdsafhankelijke veranderingen in direct gemeten Lp(a)-C zijn consistent met verandering in Lp(a) molaire concentratie.
- LDL-Ccorr liet een trend in dezelfde richting zien als uit het laboratorium afgeleid LDL-c met pelacarsen van baseline tot primaire analyse tijdspunt, hoewel met een kleiner effect en verlies van significantie in sommige groepen.
- LDL-CcorrDahlén niveaus waren significant verhoogd vanaf baseline in de meeste cohorten met pelacasen in vergelijking met placebo.
- Totale apoB niveaus waren afgenomen in alle pelacarsen-cohorten behalve de laagste dosis. Non-Lp(a) apoB niveaus waren echter niet-significant verlaagd in alle pelacarsan-cohorten.
Correlaties tussen Lp(a)-gerelateerde variabelen
- Op baseline was er een sterke correlatie van direct gemeten Lp(a)-C met molaire concentratie Lp(a); matig met laboratorium-gerapporteerd LDL-c, totaal ApoB, OxPL-apoB en triglyceriden; en zwak met LDL-Ccorr.
- Verder was LDL-Ccorr op baseline niet gecorreleerd met Lp(a) of direct gemeten Lp(a)-C, maar correleerde sterk met totaal apoB en non-Lp(a) apoB.
Conclusie
De antisense oligonucleotide pelacarsen verlaagde direct gemeten Lp(a)-C op een dosisafhankelijke manier, consistent met afname van molaire concentratie van Lp(a). Pelacarsen had neutrale tot matige effecten op gecorrigeerd LDL-C. Deze analyse toonde verder aan dat gecorrigeerd LDL-c ~13 tot 16 mg/dL lager dan laboratorium-gerapporteerd LDL-c in patiënten met verhoogd Lp(a) niveaus, en LDL-Ccorr geeft een nauwkeurige weergave van veranderingen in LDL-C. Bovendien bevestigt deze analyse dat de Dahlén formule Lp(a)-C overschat en LDL-C onderschat in individuen met verhoogde Lp(a) niveaus.
Referenties
1. Szarek M, Bittner VA, Aylward P, et al. Lipoprotein(a) lowering by alirocumab reduces the total burden of cardiovascular events independent of low-density lipoprotein cholesterol lowering: ODYSSEY OUTCOMES trial. Eur Heart J. 2020;41:4245–4255.
2. Tsimikas S, Viney NJ, Hughes SG, et al. Antisense therapy targeting apolipoprotein(a): a randomised, double-blind, placebo controlled phase 1 study. Lancet. 2015;386:1472–1483.
3. Viney NJ, van Capelleveen JC, Geary RS, et al. Antisense oligonucleotides targeting apolipoprotein(a) in people with raised lipoprotein(a): two randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trials. Lancet. 2016;388:2239–2253.
4. Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med.2020;382:244–255.
5. Yeang C, Witztum JL, Tsimikas S. Novel method for quantification of lipoprotein(a)-cholesterol: implications for improving accuracy
of LDL-C measurements. J Lipid Res. 2021;62:100053