ARNI resulteert in gunstige veranderingen van biomarkers van ECM homeostase in HFpEF
Deze substudie van PARAGON-HF toonde aan dat sacubitril/valsartan leidde tot gunstige veranderingen in niveaus van biomarkers die myocardiale extracellulaire matrix (ECM) homeostase weerspiegelen.
Effect of Sacubitril/Valsartan on Biomarkers of Extracellular Matrix Regulation in Patients With HFpEFLiteratuur - Cunningham JW, Claggett BL, O’Meara E, et al. - J Am Coll Cardiol 2020;76:503–14
Introductie en methoden
Er is gesuggereerd dat veranderingen in myocardiale extracellulaire matrix (ECM) homeostase plaatsvinden tijdens ontwikkeling van hartfalen (HF) in patiënten met HFrEF en HFpEF. Veranderingen in synthese, verwerking, afbraak en turnover van eiwitten zoals collageen resulteren mogelijk in structurele remodelering [1]. Deze veranderingen kunnen worden bepaald door het meten van circulerende biomarkers [2-6], waaronder propeptiden van collageen (N-terminaal propeptide van collageen I [PINP] en N-terminale propeptide van collageen III [PIIINP]), oplosbaar ST2 (sST2) dat activatie van fibroblasten (collageen-producerende myocardiale cellen) stimuleert, collageen I telopeptiden (CITPs) die vrijkomen tijdens collageen turnover en afbraak, en weefsel remmer van matrix metalloproteïnase (TIMP-1) die afbraak van collageen remt.
In HFrEF patiënten resulteerde behandeling met sacubitril/valsartan in gunstige veranderingen van circulerende biomarkers [7] en remt daardoor mogelijk fibrose. Het is onbekend of dit ook het geval is voor HFpEF patiënten.
Data van de PARAGON-HF [8] trial werden gebruikt om te onderzoeken of 1) circulerende biomarkers die een weerspiegeling zijn van determinanten van ECM homeostase afwijkend zijn in HFpEF patiënten; 2) baselineniveaus van deze biomarkers en veranderingen van baseline HF events voorspellen; en 3) behandeling met sacubitril/valsartan in vergelijking met valsartan alleen resulteerde in gunstige veranderingen van niveaus van deze biomarkers.
PARAGON-HF was een multicenter, dubbelblinde klinische trial en includeerde patiënten met chronische HFpEF die werden gerandomiseerd naar sacubitril/valsartan of alleen valsartan. Het primaire eindpunt, een samenstelling van totale (eerste en recidief) ziekenhuisopnames voor HF en CV sterfte miste net significantie in de PARAGON-HF trial .
Voor deze biomarker substudie werden data van de volgende vijf biomarkers onderzocht: sST2, PINP, PIIINP, CITP, and TIMP-1. Biomarkers werden gemeten op baseline (n=1135), 16 weken (n=1113) en 48 weken (n=1016) na randomisatie.
Belangrijkste resultaten
- Na 16 weken verlaagde sacubitril/valsartan TIMP-1 met 8% (95% CI: 6% tot 10%, P<0.001), sST2 met 4% (95% CI: 1% tot 7%, P=0.002), en PIIINP met 3% (95% CI: 0% tot 6%; P=0.04) in vergelijking met valsartan. CITP was verhoogd met 4% (95% CI: 1% tot 8%, P=0.02) met sacubitril/valsartan in vergelijking met valsartan. Er werden geen verschillen gezien voor PINP tussen de behandelgroepen.
- Na 48 weken was de afname in TIMP-1 en sST2 met sacubitril/valsartan in vergelijking met valsartan gehandhaafd.
- Effect van sacubitril/valsartan op biomarkers in vergelijking met valsartan was vergelijkbaar in mannen en vrouwen, en in diegenen met hogere en lagere LVEF.
- Hogere TIMP-1 niveaus waren onafhankelijk geassocieerd met risico op het primaire eindpunt in een model dat alle biomarkers en klinische covariaten omvatte.
- Na correctie voor baseline biomarkerniveaus en covariaten waren veranderingen in TIMP-1 (rate ratio [RR]: 1.23 per SD verhoging; 95% CI: 1.03 tot 1.47, P= 0.02), sST2 (RR: 1.15 per SD verhoging; 95% CI: 1.02 tot 1.31, P=0.03), en CITP (RR: 1.26 per SD verhoging 95% CI 1.03 tot 1.55; P=0.03) geassocieerd met het primaire eindpunt.
Conclusie
In een subanalyse van de PARAGON-HF trial waren hogere niveaus van TIMP-1 geassocieerd met risico op het primaire eindpunt. Behandeling met sacubitril/valsartan resulteerde in gunstige veranderingen van sommige biomarkers (TIMP-1 en sST2) en veranderingen in TIMP-1 waren geassocieerd met risico op het primaire eindpunt. Deze resultaten suggereren dat veranderingen in biomarkers die ECM homeostase weerspiegelen mogelijk leiden tot myocardiale fibrose en bijdragen aan HFpEF pathogenese en prognose. Sacubitril/valsartan resulteert mogelijk in gunstige uitkomsten door het verminderen van fibrose in HFpEF patiënten.
Referenties
1. González A, Schelbert EB, Díez J, Butler J. Myocardial interstitial fibrosis in heart failure.
biological and translational perspectives. J Am Coll Cardiol 2018;71:1696–706.
2. Duprez DA, Gross MD, Kizer JR, Ix JH, Hundley WG, Jacobs DR. Predictive value of collagen biomarkers for heart failure with and without preserved ejection fraction: MESA (Multi- Ethnic Study of Atherosclerosis). J Am Heart Assoc 2018;7:e007885.
3. Zile MR, Jhund PS, Baicu CF, et al., for the PARAMOUNT Investigators. Plasma biomarkers reflecting profibrotic processes in heart failure with a preserved ejection fraction: data from the Prospective Comparison of ARNI With ARB on Management of Heart Failure With Preserved
Ejection Fraction Study. Circ Heart Fail 2016;9:e002551.
4. Zile MR, Desantis SM, Baicu CF, et al. Plasma biomarkers that reflect determinants of matrix
composition identify the presence of left ventricular hypertrophy and diastolic heart failure. Circ Heart Fail 2011;4:246–56.
5. Zannad F, Alla F, Dousset B, Perez A, Pitt B, Rales Investigators. Limitation of excessive extracellular matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with
congestive heart failure: insights from theRandomized Aldactone Evaluation Study (RALES). Circulation 2000;102:2700–6.
6. Iraqi W, Rossignol P, Angioi M, et al. Extracellular cardiac matrix biomarkers in patients with acute myocardial infarction complicated by left ventricular dysfunction and heart failure: insights from the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study
(EPHESUS) study. Circulation 2009;119:2471–9.
7. Zile MR, O’Meara E, Claggett B, et al. Effects of sacubitril/valsartan on biomarkers of extracellular matrix regulation in patients with HFrEF. J Am Coll Cardiol 2019;73:795–806.
8. Solomon SD, Rizkala AR, Gong J, et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction: rationale and design of the PARAGON-HF trial. J Am Coll Cardiol HF 2017;5:471–82