Baseline-Lp(a) heeft geen invloed op Lp(a)-reductie bereikt met olpasiran bij ASCVD

In een vooraf gespecificeerde analyse van OCEAN(a)-DOSE verminderde olpasiran ≥75 mg Lp(a) met >95% na 36 weken vergeleken met placebo bij ASCVD-patiënten met een sterk verhoogde Lp(a)-waarde, ongeacht de Lp(a)-concentratie bij studieaanvang.

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Kaur G, Rosenson RS, Gencer B, et al. - Olpasiran lowering of lipoprotein(a) according to baseline levels: insights from the OCEAN(a)-DOSE study. Eur Heart J. 2024 Nov 20:ehae781 [Online ahead of print]. doi: 10.1093/eurheartj/ehae781

Introductie en methoden

Achtergrond

Van Lp(a), een LDL-achtig deeltje waarin apo(a) covalent gebonden is aan apoB-100, wordt verondersteld dat het een causale risicofactor voor atherosclerose is [1,2]. Tot op heden zijn er geen goedgekeurde farmacologische therapieën gericht op Lp(a) beschikbaar.

Olpasiran is een siRNA-molecuul dat de Lp(a)-productie in de lever remt door het apo(a) mRNA af te breken. Eerder toonde de OCEAN(a)-DOSE-studie (Olpasiran Trials of Cardiovascular Events And LipoproteiN(a) Reduction-DOSE Finding Study) dat toediening van olpasiran ≥75 mg elke 12 weken (tot week 36) de Lp(a)-waarde in de circulatie met >95% verlaagde in vergelijking met placebo bij patiënten met ASCVD [3]. Het is echter niet duidelijk of de werkzaamheid van olpasiran afhankelijk is van de Lp(a)-baselinewaarde.

Doel van de studie

In een vooraf gespecificeerde analyse van de OCEAN(a)-DOSE-studie beoordeelden de auteurs het effect van olpasiran versus placebo op de verandering in de Lp(a)-waarde bij ASCVD-patiënten gestratificeerd naar de Lp(a)-baselineconcentratie.

Methoden

De OCEAN(a)-DOSE-studie was een internationale, multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde, dosisbepalende fase 2-RCT waarin 281 patiënten met ASCVD en Lp(a) >150 nmol/l werden gerandomiseerd in een 1:1:1:1:1-verhouding naar subcutaan olpasiran (10, 75 of 225 mg elke 12 weken (Q12W), of een verkennende dosis van 225 mg elke 24 weken (Q24W)) of placebo. De behandelperiode van de studie duurde 48 weken, waarna alle deelnemers gedurende de verlengde off-treatment-periode gedurende minimaal 24 weken werden gevolgd. Bij aanvang van de studie was de mediane Lp(a)-concentratie 260,3 nmol/l (IQR: 198,1-352,4; maximum: 714,8).

Uitkomstmaten

De uitkomsten waren de procentuele en absolute verandering in de Lp(a)-waarde na 36 weken als functie van de Lp(a)-baselineconcentratie. Daarnaast werd het percentage patiënten met Lp(a) <75 nmol/l of <20 nmol/l onderzocht.

Belangrijkste resultaten

Procentuele Lp(a)-verandering

• Na 36 weken was de placebogecorrigeerde procentuele afname in de Lp(a)-waarde >95% bij patiënten die werden behandeld met olpasiran ≥75 mg, ongeacht de Lp(a)-baselineconcentratie.
• In de groep die gerandomiseerd was naar olpasiran 75 mg Q12W, was de placebogecorrigeerde procentuele Lp(a)-verlaging 109,6% (95%BI: 100,9-118,4%) bij patiënten met een Lp(a)-baselinewaarde in het eerste kwartiel en 100,9% (95%BI: 90,9-110,8%) bij degenen met een Lp(a)-waarde in het vierde kwartiel (P voor interactie=0,32).
• Voor de dosis van 225 mg Q12W varieerde de placebogecorrigeerde procentuele Lp(a)-verlaging van 111,0% (101,3-120,6%) bij patiënten met een Lp(a)-baselinewaarde in het eerste kwartiel tot 100,7% (95%BI: 91,4-110,0%) bij degenen met een Lp(a)-waarde in het vierde kwartiel (P voor interactie=0,29).

Absolute Lp(a)-verandering

• Voor de dosis van 75 mg Q12W varieerde de placebogecorrigeerde kleinste-kwadraten (least-squares, LS) gemiddelde absolute Lp(a)-verlaging van 190,8 nmol/l (150,4-231,3) bij patiënten met een Lp(a)-baselinewaarde in het eerste kwartiel tot 475,0 nmol/l (429,1-520,9) bij degenen met een Lp(a)-waarde in het vierde kwartiel.
• Voor de dosis van 225 mg Q12W varieerde de placebogecorrigeerde LS-gemiddelde absolute Lp(a)-verlaging van 189,7 nmol/l (145,3-234,2) bij patiënten met een Lp(a)-baselinewaarde in het eerste kwartiel tot 434,1 nmol/l (391,3-477,0) bij degenen met een Lp(a)-waarde in het vierde kwartiel.

Percentage patiënten met lage Lp(a)-waarde

• In de groep die gerandomiseerd was naar olpasiran 75 mg Q12W, bereikte 100% van de patiënten met een Lp(a)-baselinewaarde in het hoogste kwartiel (d.w.z.: >352 nmol/l) Lp(a) <75 nmol/l (een waarde die lager is dan de ‘grijze zone’ van de HVZ-risicoschatting die is voorgesteld door de European Atherosclerotic Society [4]). Bovendien behaalde 80% van de patiënten Lp(a) <20 nmol/l (dit is de mediaanwaarde in de westerse algemene bevolking [5]).
• In de groep die de dosis van 225 mg Q12W kreeg, bereikte 100% van de patiënten met Lp(a) in het hoogste kwartiel Lp(a) <75 nmol/l en 69% behaalde Lp(a) <20 nmol/l.

Conclusie

In deze vooraf gespecificeerde analyse van de OCEAN(a)-DOSE-studie verlaagde olpasiran ≥75 mg de Lp(a)-waarde na 36 weken aanzienlijk vergeleken met placebo bij patiënten met ASCVD en Lp(a) >150 nmol/l, ongeacht de Lp(a)-concentratie bij studieaanvang. Alle patiënten die olpasiran ≥75 mg kregen, bereikten Lp(a) <75 nmol/l en de meerderheid behaalde Lp(a) <20 nmol/l. De auteurs wijzen er wel op dat “het onbekend blijft hoeveel Lp(a)-verlaging nodig is om het risico op MACE te verminderen”.

Vind dit artikel online op Eur Heart J.

Referenties

1. Emerging Risk Factors Collaboration; Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, Di Angelantonio E, Thompson A, et al. Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality. JAMA 2009;302:412–23. https://doi.org/10.1001/jama.2009.1063
2. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. JAMA 2009;301:2331–9. https://doi.org/10.1001/jama.2009.801
3. O’Donoghue ML, Rosenson RS, Gencer B, López JAG, Lepor NE, Baum SJ, et al. Small interfering RNA to reduce lipoprotein(a) in cardiovascular disease. N Engl J Med 2022; 387:1855–64. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2211023
4. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, Ference BA, Arsenault BJ, Berglund L, et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J 2022;43:3925–46. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac361
5. Patel AP, Wang (汪敏先) M, Pirruccello JP, Ellinor PT, Ng K, Kathiresan S, et al. Lp(a) (lipoprotein[a]) concentrations and incident atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from a large national biobank. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2021;41: 465–74. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.120.315291