Behandeleffect van PCSK9-remmer op majeure coronaire events naar baseline Lp(a)-waarden in ASCVD
In een subanalyse van de FOURIER trial resulteerde behandeling met evolocumab in patiënten met hogere baseline Lp(a)-waarden in een niet-significante hogere procentuele reductie en grotere absolute risicoreductie van coronaire events, in vergelijking met diegenen met lage baseline Lp(a)-waarden.
Lipoprotein(a), PCSK9 Inhibition and Cardiovascular Risk: Insights from the FOURIER TrialLiteratuur - O’Donoghue ML, Fazio S, Giugliano RP et al. - Circulation 2018: published online ahead of print
Introductie en methoden
Hogere plasma lipoproteïne(a) (Lp[a])-waarden zijn geassocieerd met de ontwikkeling van CAD [1-2]. Er zijn echter weinig behandelingen beschikbaar die Lp(a)-waarden verlagen en het blijft onbekend of het verlagen van Lp(a)-waarden zich zal vertalen in verbeterde CV uitkomsten [3-5]. Hoewel van proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9)-remmers is aangetoond dat ze plasma Lp(a)-waarden significant verlagen met ~25-30% [6-8], blijft het onbekend of het effect van evolocumab op het risico op coronaire events afhankelijk is van baseline Lp(a)-waarden. Deze analyse van de Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk (FOURIER) trial onderzocht daarom de relatie tussen Lp(a)-waarden, PCSK9-remming met evolocumab en CV risicoreductie.
De gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde FOURIER trial randomiseerde 25.096 patiënten van 40-85 jaar met vastgesteld atherosclerotisch CVD (ASCVD), nuchtere LDL-c waarden ≥70 mg/dl (1.8 nmol/L) of niet-HDL-c waarden ≥100mg/dl (2.6 nmol/L) en geoptimaliseerde lipidenverlagende therapie naar evolocumab of placebo. Deelnemers werden gevolgd voor een mediaan van 2.2 jaar en ingedeeld in kwartielen op basis van baseline Lp(a)-waarden. Eventaantallen werden geschat na 3 jaar met behulp van de Kaplan-Meier methode.
De uitkomst was majeure coronaire events, bestaande uit sterfte door coronaire hartziekte (CHD), myocardinfarct (MI) en urgente coronaire revascularisatie.
Belangrijkste resultaten
Behandeleffect van evolocumab op Lp(a)-waarden na 48 weken
- In de evolocumab-groep waren Lp(a)-waarden verlaagd met een mediaan van 26.9% (IQR: 6.2-46.7%) of 11 (IQR: 1-32) nmol/L (P<0.001) na 48 weken, in vergelijking met placebo, met grotere absolute reducties in Lp(a) in diegenen met hogere baseline Lp(a)-waarden (P-trend<0.001).
- In de evolocumab-groep waren de procentuele veranderingen in Lp(a) en LDL-c matig positief gecorreleerd na 48 weken (r=0.37, 95%CI: 0.36-0.39, P<0.001).
Behandeleffect van evolocumab op majeure coronaire events voor baseline Lp(a)-waarden
- Na 3 jaar was de absolute risicoreductie op majeure coronaire events niet-significant groter (0.95% vs. 2.49%) en ‘number needed to treat’ lager (40 vs. 105) in patiënten met baseline Lp(a)-waarden boven de mediaan dan in diegenen beneden de mediaan na behandeling met evolocumab (P-interactie=0.07).
- Na correctie voor LDL-c was een absolute reductie in Lp(a) van 25 nmol/L significant gerelateerd aan een 15% relatieve risicoreductie (95%CI: 2-26%, P=0.0199) in majeure coronaire events, terwijl de procentuele verandering in Lp(a) niet significant was geassocieerd na 48 weken.
Risico op CHD events voor behaalde Lp(a) en LDL-c waarden na 12 weken
- In vergelijking met patiënten met zowel behaalde Lp(a) als LDL-c waarden boven de mediaan, hadden patiënten met minstens één waarde onder de mediaan een 15% lager risico op majeure coronaire events (HRadj: 0.85, 95%CI: 0.75-0.97, P=0.01) en diegenen met beide waarden onder de respectievelijke medianen hadden een 29% lager risico op majeure coronaire events (HRadj: 0.72, 95%CI: 0.62-0.83, P<0.0001).
Conclusie
Resultaten van een subanalyse van de FOURIER trial toonden aan dat evolocumab significant Lp(a)-waarden verlaagde in vergelijking met placebo. Bovendien toonden patiënten met hogere baseline Lp(a)-waarden grotere absolute reducties in Lp(a) en hadden zij niet-significant groter voordeel van PCSK9-remming, in vergelijking met diegenen met lage baseline Lp(a)-waarden.
Referenties
1. Kamstrup PR, Tybjaerg-Hansen A, Steffensen R et al. Genetically elevated lipoprotein(a) and increased risk of myocardial infarction. Jama. 2009;301:2331-2339.
2. Clarke R, Peden JF, Hopewell JC et al. Genetic variants associated with Lp(a) lipoprotein level and coronary disease. The New England journal of medicine. 2009;361:2518-2528.
3. van Capelleveen JC, van der Valk FM, Stroes ES. Current therapies for lowering lipoprotein (a). Journal of lipid research. 2016;57:1612-1618.
4. Gencer B, Kronenberg F, Stroes ES et al. Lipoprotein(a): the revenant. Eur Heart J. 2017;38:1553-1560.
5. Parish S, Hopewell JC, Hill MR et al. Impact of Apolipoprotein(a) Isoform Size on Lipoprotein(a) Lowering in the HPS2-THRIVE Study. Circ Genom Precis Med. 2018;11:e001696.
6. Desai NR, Kohli P, Giugliano RP et al. AMG145, a monoclonal antibody against proprotein convertase subtilisin kexin type 9, significantly reduces lipoprotein(a) in hypercholesterolemic patients receiving statin therapy: an analysis from the LDL-C Assessment with Proprotein Convertase Subtilisin Kexin Type 9 Monoclonal Antibody Inhibition Combined with Statin Therapy (LAPLACE)-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 57 trial. Circulation. 2013;128:962-969.
7. Raal FJ, Giugliano RP, Sabatine MS et al. Reduction in lipoprotein(a) with PCSK9 monoclonal antibody evolocumab (AMG 145): a pooled analysis of more than 1,300 patients in 4 phase II trials. J Am Coll Cardiol. 2014;63:1278-1288.
8. Gaudet D, Watts GF, Robinson JG et al. Effect of Alirocumab on Lipoprotein(a) Over >/=1.5 Years (from the Phase 3 ODYSSEY Program). The American journal of cardiology. 2017;119:40-46.