Behandeling met ARNI verbetert mitralisklepinsufficiëntie in HF patiënten
De ARNI sacubitril/valsartan verminderde mitralisklepinsufficiëntie, gemeten door veranderingen in effectief terugstromend openingsgebied, in hogere mate dan alleen valsartan in HF patiënten in de PRIME studie.
Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor for Functional Mitral Regurgitation: The PRIME StudyLiteratuur - Kang D-H, Park S-J, Shin S-H et al. - Circulation 2018, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA
Introductie en methoden
Mitralis-regurgitatie (MR) of mitralisklepinsufficiëntie wordt vaak gezien in patiënten met myocardinfarct (MI) of hartfalen (HF) [1-3]. Secundaire functionele MR is vaak het resultaat van linkerventrikel (LV) dysfunctie en therapie bestaat uit therapie voor HF zoals in de richtlijnen aanbevolen [4]. Helaas heeft behandeling met bètablokkers, ARBs, ACEi niet geresulteerd in een vermindering van de mate van MR en morbiditeit en mortaliteit blijven hoog in patiënten met functionele MR [5-7]. Bovendien heeft geen van de trials effectiviteit van medische therapie gemeten door kwantitatieve bepaling van MR. De hypothese werd gesteld dat de angiotensinereceptor-neprilysine remmer (ARNI) sacubitril/valsartan voordeel zou kunnen geven in de behandeling van functionele MR. Daarom werd de Pharmacological Reduction of Functional, Ischemic Mitral Regurgitation (PRIME) trial uitgevoerd, waarin het effect van sacubitril/valsartan op functionele MR werd getest in vergelijking met alleen valsartan.
Criteria om in aanmerking te komen voor deze prospectieve, multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde, actief-gecontroleerde trial waren: ≥20 jaar, stabiel HF met NYHA klasse II/III symptomen, EF 25-<50%, functionele MR die >6 maanden duurde. Patiënten moesten bètablokkers en ACEi of ARB nemen ten minste 4 weken voor de screening. Na randomisatie naar valsartan (max 160 mg tweemaal daags) of sacubitril/valsartan (max 97/103 mg tweemaal daags), werden patiënten omgezet van de ACEi of ARB naar het studiemedicijn.
Echocardiografie werd uitgevoerd op tijdstip van randomisatie en na 12 maanden follow-up of tijdens vroegtijdige beëindigingvisites. Eind-systolisch volume (ESV), eind-diastolisch volume (EDV) van het LV werden berekend met behulp van de biplane Simpson methode [8]. Effectief terugstromend openingsgebied (EROA) werd bepaald door het delen van de flow rate van terugstroming, berekend als 2πr² × aliasing velocity, waarbij r de proximale isovelocity surface area (PISA) radius is, met de peak MR velocity [9]. Een significant verschil in de mate van MR was vooraf bepaald als absolute verandering in EROA >0.1 cm² of percentage verandering in EROA vanaf baseline EROA >50%. Het terugstromend volume werd bepaald als EROA vermenigvuldigd met de velocity time integraal van de MR jet.
Het primaire eindpunt was verandering in EROA van functionele MR vanaf baseline tot 12 maanden follow-up. Secundaire eindpunten omvatten veranderingen in terugstromend volume, ESV, EDV en incompleet mitralisklepsluitingsgebied. 118 Patiënten (60 toegewezen aan sacubitril/valsartan en 58 aan valsartan) werden geïncludeerd tussen maart 2016 en januari 2017.
Belangrijkste resultaten
- In een intention to treat analyse waren veranderingen in EROA significant verschillend tussen de sacubitril/valsartan groep en de valsartan groep (-0.058±0.095 vs -0.018±0.105 cm²; P=0.032).
- In een analyse van degene die de studie hadden voltooid (n=104) werden vergelijkbare resultaten gezien met een grotere veranderingen in EROA voor sacubitril/valsartan in vergelijking met valsartan (-0.077 ± 0.080 vs. -0.030 ± 0.096; P=0.008).
- Verlaging van terugstromend volume was groter in de sacubitril/valsartan groep vs valsartan (gemiddeld verschil in verandering: -7.3 mL, 95% CI -12.6 tot -1.9; P=0.009).
- In een analyse van degene die de studie hadden voltooid, werden vergelijkbare resultaten gezien met een grotere verlaging in de sacubitril/valsartan groep vs de valsartan groep (gemiddeld verschil in verandering: -8.3 mL, 95% CI -13.6 tot -2.9; P=0.003)
- ESV en EDV van LV waren significant minder in de sacubitril/valsartan groep vs de valsartan groep bij follow-up (verandering in ESV en EDV waren niet-significant groter voor sacubitril/valsartan vs valsartan) en verlaging in EDV index was significant groter in de sacubitril/valsartan groep vs de valsartan groep.
- Er was een correlatie tussen verlaging in EROA en verlaging in ESV (r = 0.70, p<0.001) of EDV (r=0.66, p<0.001) in de sacubitril/valsartan groep en ook in de valsartan groep (ESV; r=0.67, p<0.001 en EDV; r=0.58, p<0.001).
- Er werden geen verschillen gezien tussen de 2 groepen voor incompleet mitralisklepsluitingsgebied.
- In een secundaire analyse van degene die de studie voltooid hadden, was verlaging in EDV index niet-significant groter in de sacubitril/valsartan groep vs de valsartan groep, en werden er geen verschillen gezien voor veranderingen in ESV, EDV en incompleet mitralisklepsluitingsgebied.
- Er waren geen verschillen in serieuze nadelige events tussen de 2 groepen (12% in de sacubitril/valsartan groep en 17% in de valsartan groep).
Conclusie
In deze gerandomiseerde gecontroleerde trial resulteerde behandeling met sacubitril/valsartan in een grotere reductie van MR dat geassocieerd was met HF in vergelijking met alleen valsartan. Deze resultaten suggereren dat sacubitril/valsartan overwogen kan worden als optimale medische therapie voor patiënten met HF en functionele MR.
Referenties
1. Lamas GA, Mitchell GF, Flaker GC et al. Clinical significance of mitral regurgitation after acute myocardial infarction. Circulation. 1997;96:827-833.
2. Bursi F, Enriquez-Sarano M, Nkomo T et al. Heart failure and death after myocardial infarction in the community: the emerging role of mitral regurgitation. Circulation. 2005;111:295-301.
3. Rossi A, Dini FL, Faggiano P et al. Independent prognostic value of functional mitral regurgitation in patients with heart failure: a quantitative analysis of 1256 patients with ischemic and non-ischemic dilated cardiomyopathy. Heart. 2011;97:1675-1680.
4. Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014;129:e521–643.
5. Levine RA and Schwammenthal E. Ischemic mitral regurgitation on the threshold of a solution: from paradoxes to unifying concepts. Circulation. 2005;112:745-758.
6. Asgar AW, Mack MJ, Stone GW. Secondary mitral regurgitation in heart failure: pathophysiology, prognosis, and therapeutic considerations. J Am Coll Cardiol. 2015;65:1231-1248.
7. Agricola E, Ielasi A, Oppizzi M et al. Long-term prognosis of medically treated patients with functional mitral regurgitation and left ventricular dysfunction. Eur J Heart Fail. 2009;11:581-587.
8. Schiller NB, Shah PM, Crawford M et al.Recommendations for quantitation of the left ventricle by two-dimensional echocardiography. American Society of Echocardiography Committee on Standards, Subcommittee on Quantitation of Two-Dimensional Echocardiograms. J Am Soc Echocardiogr 1989;2:358-367.
9. Grayburn PA, Weissman NJ, Zamorano JL. Quantitation of mitral regurgitation. Circulation. 2012;126:2005-2017.