Behandeling met GLP-1RA resulteert in reductie van MACE in type 2 diabetespatiënten met vastgestelde CVD
Albiglutide was beter dan placebo wat betreft MACE in T2DM patiënten in de Harmony Outcomes trial zonder verschillen in serieuze nadelige events.
Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trialLiteratuur - Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S et al. - The Lancet 2018, 392:1519-1529, doi: 10.1016/S0140-6736(18)32261-X
Introductie en methoden
Effecten van leden van de GLP-1RA klasse op CV uitkomsten in trials met T2DM patiënten waren inconsistent. Liraglutide en semaglutide (structurele homologie met natuurlijk voorkomend GLP-1) verminderden MACE, terwijl lixisenatide en exenatide (gebaseerd op exendin-4) dit niet deden [1-4]. Naast verschillen in biochemische structuren, zijn er verschillen in actieduur, patiëntenpopulatie die onderzocht werden en trials waren verschillend van opzet, grootte en follow-up.
Albiglutide is een GLP-1RA met structurele homologie aan endogeen humaan GLP-1 en langwerkend (één keer per week geïnjecteerd) [5,6]. De effectiviteit en veiligheid van albiglutide werd bepaald in Harmony Outcomes trial. Het was een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, event-gedreven trial die T2DM patiënten ≥40 jaar met vastgestelde coronaire, cerebrovasculaire ziekte of PAD.
Onder meerdere criteria, werden diegene met een eGFR <30 ml/min/1.73² en huidig gebruik van GLP-1RA geëxcludeerd. Patiënten werden in een 1:1 ratio toegewezen om subcutane injecties van albiglutide of placebo eenmaal per week te ontvangen. Primaire uitkomst was het eerste optreden van een component van de samenstelling van CV sterfte, niet-fatale MI en niet-fatale beroerte. Secundaire uitkomsten waren 4-punts MACE (primaire uitkomst plus urgente revascularisatie voor onstabiele angina), individuele componenten van primaire uitkomst, samenstelling van CV sterfte of HF ziekenhuisopname. Veiligheidsuitkomsten waren de verandering in bloeddruk en hartritme, verandering in eGFR en nadelige events van speciale interesse.
Tussen 1 juli 2015 en 24 november 2016 werden 9463 patienten geïncludeerd. De studie had een mediane follow-up van 1.6 jaar (IQR 1.3-2.0).
Belangrijkste resultaten
- Primaire uitkomst van MACE was verminderd in de albiglutidegroep vs placebogroep (HR 0.78; 95%CI:0.68-0.90, P<0.0001 voor niet-inferioriteit en P=0.0006 voor superioriteit).
- HRs voor iedere component van de samenstelling waren 0.93 (95%CI: 0.73-1.19) voor CV sterfte, 0.75 (0,61-0.90) voor MI en 0.86 (0.66-1.14) voor beroerte. HR voor totale sterfte was 0.95 (95%CI:0.79-1.16).
- Gemiddeld niveau van geglyceerd hemoglobine was meer verlaagd in de albiglutidegroep in vergelijking met de placebogroep.
- Aantal reacties op injectieplaats was groter in de albiglutidegroep dan in de placebogroep (86 vs 29) met vergelijkbare aantallen van patiënten met verdachte hypersensitiviteitsreacties (45 vs 48). Ernstige hypoglycemie kwam minder voor in de albiglutidegroep dan in de placebogroep (31 vs 55). Andere serieuze nadelige events waren niet verschillend tussen groepen.
- Er waren geen grote verschillen na 16 maanden in gemiddeld systolische BP, hartritme en eGFR tussen albiglutidegroep en placebogroep.
Conclusie
Wekelijkse injecties met albiglutide resulteerde in een 22% reductie van MACE in vergelijking met placebo in T2DM patiënten met vastgestelde CVD, zonder enige veiligheidszorgen. Deze resultaten dragen bij aan het bewijs dat bepaalde GLP-1RAs CV voordeel geven in T2DM patiënten met CVD.
Redactioneel commentaar
In hun redactionele commentaar noemen Mafham en Preiss dat GSK in 2017 aankondigde om albiglutide van de markt te halen vanwege commerciële redenen. Dit was voordat de bewijsvoering van CV effectiviteit en veiligheid van dit middel er was. De auteurs gaan verder met het samenvatten van de resultaten van de Harmony Outcomes trial en benoemen ook de resultaten van trials met andere GLP-1RAs. Zoals ook beschreven door Hernandez et al, zijn de structuren van albiglutide, liraglutide en semaglutide gebaseerd op humaan GLP-1, terwijl exenatide en lixisenatide gebaseerd zijn op exendin-4. Deze structurele verschillen zouden zich kunnen vertalen in de geobserveerde verschillende uitkomsten. Echter, kleine direct vergelijkende trials suggereren deze associatie tussen structuur van de geneesmiddelen en effecten op CV risicofactoren niet en mogelijk verklaren slechte therapietrouw in EXSCEL en ELIXA de discrepantie in bevindingen. Mafham en Preis bemerken ook dat de duur van sommige trials kort was (<2 jaar) wat mogelijk tot onbetrouwbare resultaten kan leiden. Ze concluderen dat ‘internationale richtlijnen het toenemende bewijs voor ondersteuning van het gebruik van GLP-1 receptoragonisten in patiënten met diabetes en CVD zouden moeten weerspiegelen’ maar ze erkennen ook dat meer studies nodig zijn in patiënten met diabetes, maar zonder vasculaire ziekte en vice versa. Uiteindelijk schrijven ze: ‘gezien het duidelijke CV voordeel dat werd gezien met albiglutide in de Harmony Outcomes trial zou GlaxoSmithKline moeten heroverwegen om het beschikbaar te stellen voor patiënten.’
Referenties
1. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 311–22.
2. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375: 1834–44.
3. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015; 373: 2247–57.
4. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377: 1228–39.
5. Tahrani AA, Barnett AH, Bailey CJ. Pharmacology and therapeutic implications of current drugs for type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol 2016; 12: 566–92.
6. Fisher M, Petrie MC, Ambery PD, Donaldson J, Ye J, McMurray JJ. Cardiovascular safety of albiglutide in the Harmony programme: a meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 697-703.
7. Mafham M, Preiss D. HARMONY or discord in cardiovascular outcome trials of GLP-1 receptor agonists? Lancet. 2018;392:1489-1490.