Betere endotheelfunctie met evolocumab bij hoogrisico-ASCVD
In de EVAS-studie verbeterde evolocumab de endotheelfunctie na 8 weken bij ASCVD-patiënten met een verhoogde LDL-c-waarde ondanks hoogintensieve statinetherapie, vergeleken met placebo.
Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Kannenkeril D, Bosch A, Kolwelter J, et al. - PCSK-9-inhibitor therapy improves endothelial function in high-risk patients with cardiovascular disease. Clin Res Cardiol. 2024 Nov 20 [Online ahead of print]. doi: 10.1007/s00392-024-02556-6
Introductie en methoden
Achtergrond
De PCSK9-remmer evolocumab verlaagde de LDL-c-waarde en het risico op cardiovasculaire events bij patiënten met een hoog HVZ-risico die al werden behandeld met geoptimaliseerde lipidenverlagende therapie, waaronder een statine, zoals de FOURIER-studie (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) heeft laten zien [1]. Het mechanisme achter deze vermindering van cardiovasculaire uitkomsten is onduidelijk, maar mogelijk speelt verbetering van een verminderde endotheelfunctie een rol.
Doel van de studie
Het doel van de studie was om het effect van evolocumab op de endotheelfunctie te onderzoeken bij ASCVD-patiënten met een hoog risico die geoptimaliseerde lipidenverlagende therapie kregen.
Methoden
De EVAS-studie was een dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 4 RCT met parallelle groepen die werd uitgevoerd in het University Hospital Erlangen-Nuremberg in Duitsland. In deze studie werden 103 patiënten met klinisch evidente ASCVD en nuchtere LDL-c ≥70 mg/dl (≥1,8 mmol/l) of niet-HDL-c ≥100 mg/dl (≥2,6 mmol/l) ondanks statinetherapie met hoge intensiteit gerandomiseerd naar 2 subcutane injecties met evolocumab 420 mg elke 4 weken of placebo. De endotheelfunctie werd beoordeeld met een semiautomatisch ultrasoundsysteem met hoge resolutie (UNEX EF 18G) bij aanvang van de studie en na 1, 4 en 8 weken.
Uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat was de verandering in het vasoactieve bereik (vasoactive range, VAR) vanaf de studieaanvang tot 8 weken. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de verandering vanaf de studieaanvang tot 8 weken in andere endotheelfunctieparameters, te weten de flow-gemedieerde vasodilatatie (flow-mediated vasodilation, FMD) en lage flow-gemedieerde vasoconstrictie (low flow-mediated vasoconstriction, L-FMC). De veiligheidsbeoordeling na 10 weken omvatte de frequentie van (ernstige) nadelige events en nadelige events die geacht werden verband te houden met het studiegeneesmiddel.
Belangrijkste resultaten
• De verandering in de VAR vanaf de studieaanvang tot 8 weken was 2,2 ± 7,0 mm (P=0,034) bij patiënten die werden behandeld met evolocumab (n=53) en -0,24 ± 4,1 mm (P=0,698) bij met placebo behandelde patiënten (n=50) (P voor verschil tussen groepen=0,045).
• Er was geen significant verschil in de verandering in de FMD (P voor groepsverschil=0,422) of L-FMC (P voor groepsverschil=0,280) na 8 weken behandeling met evolocumab versus placebo. • In de gehele studiepopulatie (n=103) was de verandering in de LDL-c-waarde gerelateerd aan de verandering in de VAR na 8 weken (r=-0,222; P=0,0386). Een dergelijk verband werd niet waargenomen tussen de LDL-c-verandering en de andere endotheelfunctieparameters.
• Subgroepanalyse toonde dat de VAR verbeterde na evolocumabbehandeling gedurende 8 weken bij patiënten van ≤67 jaar (P=0,006), bij deelnemers met LDL-c >95 mg/dl bij studieaanvang (P=0,042) en bij degenen met systolische bloeddruk ≤125 mmHg bij studieaanvang (P=0,049).
• De incidentie van nadelige events was vergelijkbaar in de evolocumab- en placebogroep, en geen van de 4 ernstige nadelige events werd als gerelateerd aan het studiegeneesmiddel beschouwd.
Conclusie
In de monocentrische EVAS-studie verbeterde behandeling met evolocumab gedurende 8 weken de endotheelfunctie, zoals beoordeeld met de VAR, bij ASCVD-patiënten met een hoog risico die werden behandeld met geoptimaliseerde lipidenverlagende therapie, in vergelijking met placebo. De auteurs zijn van mening dat hun “resultaten bijdragen aan de mechanistische verklaring voor de lagere incidentie van de samengestelde cardiovasculaire uitkomstmaat in de FOURIER-studie”.
Referentie
1. Sabatine MS et al (2017) Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med 376(18):1713–1722