Causaal mechanisme van leeftijds-gerelateerde hypertensie endotype ontdekt
Een studie van netwerk methoden en klinische en preklinische validatie toonde dat NOX5-geïnduceerde ontkoppeling van endotheel NO synthase een causaal mechanisme is van een leeftijds-gerelateerde hypertensie endotype.
NOX5-induced uncoupling of endothelial NO synthase is a causal mechanism and therapeutic target of an age-related hypertension endotypeLiteratuur - Elbatreek MH, Sadegh S, Anastasi E, et al. - PLoS Biol 2020, 18:e3000885, doi.org/ 10.1371/journal.pbio.3000885
Introductie en methoden
In 95% van de gevallen met hypertensie blijft de oorzaak onbekend. Behandeling in deze patiënten is gericht op symptomatische vasodilatatie en behandeling van leefstijl, maar deze kunnen ineffectief zijn. Behandelingsresistente hypertensie komt voor, een hoog number to treat is nodig en veel patiënten maken een CV event mee, zoals beroerte en MI [1].
Een mechanisme van hypertensie dat al lange tijd geopperd is, is oxidatieve stress: een niet-fysiologische productie van reactieve oxygen species (ROS). ROS beïnvloedt stikstofoxide (NO)-afhankelijke vasodilatatie van de vaten [2]. Er is echter tot nu toe geen hypertensie-relevante cellulaire bron van ROS ontdekt. Genoomwijde associatiestudies (GWAS) [3] en muizenstudies [4-6] hebben gesuggereerd dat er een rol is voor NAPDH oxidases (NOX), een enzymfamilie die verantwoordelijk is voor de vorming van ROS.
Deze studie onderzocht de associatie van NOX met hypertensie en NO-afhankelijke vasodilatatie. Dit werd gedaan door moleculaire netwerkanalyse, onderzoek naar NOX5 niveaus in patiënten met hypertensie in vergelijking met gezonde controles en door het ontwikkelen van een knock-in muismodel die humaan NOX5 tot expressie brengt.
Belangrijkste resultaten
- Met gebruik van 3 complementaire onbevooroordeelde in silico (met de computer) aanpakken om de eerste buren van NOX familieleden en NO-cGMP-gerelateerde eiwitten in een moleculaire subnetwerk te ontdekken werd aangetoond dat NOX5 een directe buurman is van endotheel NO-cGMP signalering.
- In patiënten met hypertensie en normoalbuminurie (n=20) werd hoger NOX5 eiwit plasmaniveau gezien in vergelijking met individuen met normale bloeddruk (n=10) en van alle patiënten met hypertensie hadden diegenen met microalbuminurie (n=20) de hoogste NOX5 eiwitniveaus. Een subgroepanalyse toonde dat ongeveer elke vierde patiënt met hypertensie dit hoog NOX5 mechotype zou hebben.
- In jonge muizen van een knock-in (MI) muismodel dat humaan NOX5 tot expressie bracht in het endotheel (n=19), waren SBP, DBP en gemiddelde arteriële druk (MAP) vergelijkbaar in wild-type muizen (n=20). Als muizen ouder werden, waren SBP en MAP significant verhoogd in KI muizen (n=33) in vergelijking met wild-type muizen (n=31) en DPB bleef onveranderd.
- Experimenten met thoracale aorta, dijbeenslagader en saphena-arterie geïsoleerd uit oudere KI (n=9) en wildtype muizen (n=9) werden uitgevoegd en suggereerden dat endotheel NOX5 ontkoppeling van endotheel NO synthase (NOS) induceert. Ontkoppeling van NOS gebeurt wanneer ROS een NOS cofactor oxideert, wat resulteert in verlaagde NO vorming. Dit resulteert in een verminderde endotheel-afhankelijke dilatatie van gespierde slagaders, resulterend in systolische hypertensie.
Conclusie
Deze studie ontdekte een causaal moleculaire mechanisme van leeftijds-gerelateerde hypertensie door humaan genetische, humaan klinische en genetische preklinische mechanistische validatie methoden. Het mechanisme bestaat uit NOX-5-geinduceerde ontkoppeling van endotheel NOS wat resulteert in verlaagde endotheel-afhankelijke vasodilatatie van gespierde slagaders. Dit mechanisme kan een doel zijn voor genezende antihypertensiva.
Referenties
1. Ogden LG, He J, Lydick E, Whelton PK. Long-term absolute benefit of lowering blood pressure in hypertensive patients according to the JNC VI risk stratification. Hypertension. 2000; 35(2):539–43.
2. Gryglewski RJ, Palmer RM, Moncada S. Superoxide anion is involved in the breakdown of endothelium-derived vascular relaxing factor. Nature. 1986; 320(6061):454–6.
3. Kraja AT, Cook JP, Warren HR, Surendran P, Liu C, Evangelou E, et al. New Blood Pressure-Associated Loci Identified in Meta-Analyses of 475 000 Individuals. Circ Cardiovasc Genet. 2017; 10(5).
4. Yogi A, Mercure C, Touyz J, Callera GE, Montezano AC, Aranha AB, et al. Renal redox-sensitive signaling, but not blood pressure, is attenuated by Nox1 knockout in angiotensin II-dependent chronic hypertension. Hypertension. 2008; 51(2):500–6.
5. Murdoch CE, Alom-Ruiz SP, Wang M, Zhang M, Walker S, Yu B, et al. Role of endothelial Nox2 NADPH oxidase in angiotensin II-induced hypertension and vasomotor dysfunction. Basic Res Cardiol. 2011; 106(4):527–38.
6. Sag CM, Schnelle M, Zhang J, Murdoch CE, Kossmann S, Protti A, et al. Distinct Regulatory Effects of Myeloid Cell and Endothelial Cell NADPH Oxidase 2 on Blood Pressure. Circulation. 2017; 135 (22):2163–77. .