Causaal verband tussen LDL-c en ischemische stroke en intracerebrale bloeding
Observationele en genetische analyses suggereren causale positieve associatie tussen LDL-c en ischemische stroke en een causale negatieve associatie met ICH in een Chinese populatie. Verlaging van LDL-c gaf netto voordeel voor preventie van totale stroke.
Causal associations of blood lipids with risk of ischemic stroke and intracerebral hemorrhage in Chinese adultsLiteratuur - Sun L, Clarke R, Bennett D et al. - Nature Medicine 2019; https://doi.org/10.1038/s41591-019-0366-x
Introductie en methoden
Ondanks lagere LDL-c waarden in Chinese populaties, zijn incidenties van stroke en intracerebrale bloeding (ICH) hoger in China dan in Westerse populaties. De associatie tussen LDL-c waarden en beide stroketypes blijft onduidelijk. Observationele data hebben een zwakkere positieve associatie aangetoond van LDL-c met ischemische stroke (IS), ten opzichte van die met coronaire hartziekte (CHD) [1,2], terwijl trials met LDL-c verlaging vergelijkbare risicoreducties voor IS en CHD hebben aangetoond [3-5]. Mendeliaanse randomisatiestudies van LDL-c en IS hebben tegenstrijdige data gerapporteerd [6-8]. Bezorgdheid over de overmatige risico’s op ICH geassocieerd met verlaging van LDL-c [9,10] heeft mogelijk meer wijdverspreid gebruik van statines in China voorkomen.
De China Kadoorie Biobank (CKB) studie rekruteerde 512.891 volwassenen van 30-79 jaar uit 10 verschillende gebieden in China van 2004 tot 2008. Ten eerste werden de associaties tussen biochemisch-gemeten lipiden en stroke, bevestigd door beeldvorming van de hersenen, onderzocht in een ‘nested’ case-control studie van de CKB, die 5.475 individuen met IS, 4.776 met ICH en 6.290 gezonde controles includeerde (inclusie 2004-2008). Voor deze ‘nested’ case-control studie werden volwassenen geselecteerd, die geen voorgeschiedenis van een stroke, CHD of kanker hadden en geen lipidenverlagende, antistollings-, of antiplaatjestherapie ontvingen bij baseline.
Ten tweede werden genetische analyses uitgevoerd in dezelfde ‘nested’ populatie om te achterhalen of de associatie van LDL-c met risico op IS en ICH causaal was. Op basis van resultaten van Mendeliaanse randomisatiestudies werd een genetische risicoscore (GRS) berekend voor elke CKB-deelnemer, op basis van 46 single-nucleotide polymorfismes die het meest significant geassocieerd waren met plasma LDL-c waarden in het Global Lipids Genetics Consortium [11,12].
Ten derde werd het netto effect van LDL-c verlaging onderzocht in alle CKB-deelnemers, door relatieve risicoschattingen uit een meta-analyse van trials met LDL-c verlaging toe te passen op de leeftijdsspecifieke absolute risico’s voor stroke types en majeure coronaire events (MCE’s, waaronder MI en fatale ischemische hartziekte). Trials met LDL-c verlaging werden geïdentificeerd als zij een interventie voor LDL-c verlaging onderzochten, een geplande studieduur ≥2 jaar hadden en ≥1.000 deelnemers includeerden, waarna 7 trials overbleven. Netto effecten werden berekend voor de totale populatie en per risiconiveau. Laag risico (n=336.696) was gedefinieerd als geen hypertensie of voorgeschiedenis met CVD, medium risk (n=153.066) als hypertensie zonder voorgeschiedenis met CVD en hoog risico (n=23.129) als hypertensie en voorgeschiedenis met CVD.
Belangrijkste resultaten
Observationele data over de associatie van lipiden met risico op stroketypes
- Na multivariabele analyse was elke 1 mmol/L hoger LDL-c positief geassocieerd met risico op IS (RR: 1.17, 95%CI: 1.10-1.25) en omgekeerd geassocieerd met risico op ICH (RR: 0.86, 95%CI: 0.80-0.92). Dit vertaalde zich in een RR van 0.85 (95%CI: 0.80-0.91) voor IS en een RR van 1.16 (95%CI: 1.08-1.25) voor ICH voor elke 1 mmol/L reductie in LDL-c.
- Er was een omgekeerde associatie van plasma HDL-c waarden met risico op IS (RR: 0.93, 95%CI: 0.89-0.97 per 0.3 mmol/L hoger HDL-c), maar niet met ICH (RR: 1.00, 95%CI: 0.96-1.05 per 0.3 mmol/L hoger HDL-c).
- Plasmawaarden van triglyceriden waren zwak positief geassocieerd met een risico op IS (RR: 1.02, 95%CI: 1.00-1.04 per 30% hogere triglyceridenwaarden), maar deze waren omgekeerd geassocieerd met ICH (RR: 0.94, 95%CI: 0.92-0.96).
Genetische data van de associatie van LDL-c met risico op stroke types
- In de CKB-populatie was de GRS voor LDL-c een sterke voorspeller voor plasma LDL-c waarden (P=7x10^-247), maar niet voor HDL-c en triglyceriden.
- Elke 1 mmol/L lager genetisch bepaald LDL-c was causaal geassocieerd met een lager risico op IS (RR: 0.75, 95%CI: 0.60-0.95) en een niet-significant hoger risico op ICH (RR: 1.13, 95%CI: 0.91-1.40).
Netto voordeel van LDL-c verlaging op totale stroke
- In een meta-analyse van gerandomiseerde trials met LDL-c verlagende therapie in wereldwijde populaties waren de risicoschattingen voor IS en ICH respectievelijk RR: 0.80 (95%CI: 0.76-0.84) en RR: 1.17 (95%CI: 1.03-1.32) per 1 mmol/L lager LDL-c. Deze schattingen waren zeer consistent met die in de observationele en genetische studies van de CKB-populatie (P-heterogeniteit=0.24 voor IS en P-heterogeniteit=0.97 voor ICH).
- Het voorspelde aantal incidente events van IS en MCE’s die voorkomen worden door LDL-c verlaging van 1 mmol/L overschreed het voorspelde aantal ICH events per 10.000 Chinese patiënten behandeld met statines voor 5 jaar. Deze observatie was onafhankelijk van leeftijd en risiconiveau, wat aangeeft dat zowel mensen met als zonder voorgeschiedenis met CVD baat hebben bij LDL-c verlaging ter preventie van totale stroke.
Conclusie
LDL-c was positief geassocieerd met IS en even sterk omgekeerd geassocieerd met ICH in een studie met een groot aantal IS- en ICH-gevallen, bevestigd door beeldvorming van de hersenen, in een Chinese populatie zonder voorgeschiedenis van chronische ziekte of statinegebruik. Dit werd bevestigd in genetische analyses in dezelfde populatie en door een meta-analyse van trials met LDL-c verlaging bestaande uit de meeste Westerse populaties. De bevindingen suggereren een netto voordeel voor de preventie van totale stroke met LDL-c verlaging in een Chinese populatie met hoge strokefrequentie, voor zowel primaire als secundaire preventie.
Referenties
1. Lewington, S. et al. Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, and blood pressure: a meta-analysis of individual data from 61 prospective studies with 55,000 vascular deaths. Lancet 370, 1829–1839 (2007).
2. Di Angelantonio, E. et al. Major lipids, apolipoproteins, and risk of vascular disease. JAMA 302, 1993–2000 (2009).
3. Collins, R. et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet 388, 2532–2561 (2016).
4. Sabatine, M. S. et al. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N. Engl. J. Med. 376, 1713–1722 (2017).
5. Ridker, P. M. LDL cholesterol: controversies and future therapeutic directions. Lancet 384, 607–617 (2014).
6. Hopewell, J., Stari, T., Parish, S., Collins, R. & Clarke, R. The impact of genetic variants related to LDL-cholesterol on risk of ischemic stroke and coronary heart disease. Circulation 126, abstr. 11959 (2012).
7. Ference, B. A. et al. Variation in PCSK9 and HMGCR and risk of cardiovascular disease and diabetes. N. Engl. J. Med. 375, 2144–2153 (2016).
8. Hopewell, J. C. et al. Differential effects of PCSK9 variants on risk of coronary disease and ischaemic stroke. Eur. Heart J. 39, 354–359 (2018).
9. Amarenco, P. et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N. Engl. J. Med. 355, 549–559 (2006).
10. Fulcher, J. et al. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet 385, 1397–1405 (2015).
11. Do, R. et al. Common variants associated with plasma triglycerides and risk for coronary artery disease. Nat. Genet. 45, 1345–1352 (2013).
12. Willer, C. J. et al. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels. Nat. Genet. 45, 1274–1283 (2013).