CETP alleen in subgroepen geassocieerd met atherosclerose
Mendeliaanse randomisatie suggereert dat CETP niet causaal gerelateerd is aan atherosclerose in de algemene bevolking, maar alleen in mannen met normale glucose, HDL en TG niveaus, en in vrouwen met hoog CV risico of abnormale nuchtere glucose.
Mendelian randomization analysis of cholesteryl ester transfer protein and subclinical atherosclerosis: A population-based studyLiteratuur - Christen T, Trompet S, Noordam R, et al. - J Clin Lipidol. 2017; published online ahead of print
Achtergrond
In data van observationele studies zijn niveaus van cholesteryl ester transfer proteïne (CETP) in verband gebracht met een lager CVD risico [1]. Het farmacologisch verlagen van CETP niveaus leidde echter niet tot verlagen van CVD risico, behalve in de Randomized EValuation of the Effects of Anacetrapib through Lipid-modification (REVEAL) trial [2]. Studies die het verband tussen CETP en CVD risico onderzoeken lieten zien dat geslacht, HDL-c, TG, insulineresistentie en het gebruik van statines of fibraten de effecten van CETP op CVD beïnvloeden, hetgeen suggereert dat CETP-remming CVD-risico alleen in bepaalde subgroepen kan verlagen [3,4].
In deze mendeliaanse randomisatie-analyse van de NEO (Netherlands Epidemiology of Obesity) studie werd het causale efect van genetisch bepaalde hogere CETP concentraties op atherosclerose geëvalueerd in de algemene laag-risico bevolking, evenals in bepaalde subgroepen. Een genetische risicoscore (GRS) voor CETP-concentratie werd gebruikt als determinant. De NEO-studie is een populatiegebaseerde, prospectieve cohortstudie van 6671 mannen en vrouwen tussen 45 en 65 jaar, met een zelf-gerapporteerd BMI ≥27 kg/m2 [5].
Deelnemers van niet-Europese afkomst of met slechte genotypering-kwaliteit (n=927), evenals deelnemers van wie de CETP- (n=31) of carotis intima medica-dikte (cIMT) –metingen (n=58) ontbraken, werden uitgesloten van analyse. Drie varianten in het CETP-gen, ontdekt in een genoombrede associatiestudie in deze populatie, namelijk rs12720922, rs247616, en rs1968905, werden gebruikt voor deze studie. cIMT werd gebruikt als maat voor subklinische atherosclerose, en het werd bepaald met ultrasonografie van de common carotis arteriën (CCAs).
Belangrijkste resultaten
- Op basis van de GRS, bleek CETP niet causaal gerelateerd aan cIMT in de totale studiepopulatie (n=5655).
- Causale relaties werden gezien tussen CETP en cIMT van 16 µm (95%CI: -8 tot 39) verschil in cIMT per µg/mL genetisch bepaalde CETP in mannen en -8 µm (95%CI: -25 tot 9) in vrouwen.
- Gestratificeerde analyses lieten zien dat in mannen met een laag 10-jaars Framingham risico, 1 µg/mL genetisch bepaalde CETP gerelateerd was aan 12 µm (95% CI: -12 tot 36) dikkere cIMT, terwijl in mannen met 10-jaars risico ≥10%, de relatie 24 µm (95% CI: -25 tot 72) per µg/mL CETP was.
- In mannen zonder (pre)diabetes, was 1 µg/mL CETP gerelateerd aan 26 µm (95% CI: -1 tot 52) dikkere cIMT per µg/mL, en met -24 µm (95% CI: -66 tot 18) in mannen met (pre)diabetes.
- In mannen met normale HDL en TG concentraties, of die geen statins gebruiken, varieerden de associaties tussen 19 en 21 µm per µg/mL genetisch bepaalde CETP concentratie, terwijl in mannen met laag HDL-C, CETP omgekeerd gerelateerd was aan cIMT (-20 µm per µg/mL CETP; 95% CI: -67 to 27).
- Een µg/mL genetisch bepaalde CETP correleerde met -17 µm (95% CI: -36 tot 1) verschil in cIMT in vrouwen met een laag 10-jaars Framingham risico, terwijl in vrouwen met een 10-jaars Framingham risico ≥10%, deze relatie 23 µm (95% CI: -14 to 59) per µg/mL genetisch bepaalde CETP was.
- In vrouwen met (pre)diabetes, was 1 µg/mL genetisch bepaalde CETP gerelateerd aan 48 µm (95% CI: -2 to 98) dikkere cIMT, en met -13 µm (95% CI: -31 tot 5) verschil in cIMT in vrouwen zonder (pre)diabetes.
- In vrouwen met normaal HDL-C, nuchtere TG, of die geen statines gebruiken, varieerde de relatie tussen -9 en -14 µm per µg/mL CETP. In premenopausale vrouwen, was 1 µg/mL genetisch bepaalde CETP gerelateerd aan een -25 µm (95% CI: -59 tot 8) verschil in cIMT, en -0 (-19 to 18) in postmenopausale vrouwen.
Conclusie
Hoewel CETP niet causaal gerelateerd was aan atherosclerose, zoals bepaald met cIMT, in de totale studiepopulatie, bestaat deze relatie misschien wel in mannen met normale glucose-, HDL-c- en TG-niveaus, evenals in vrouwen met een hoog CV risico of verstoorde nuchtere glucose.
Referenties
1. Boekholdt SM, Kuivenhoven JA, Wareham NJ, et al. Plasma levels of cholesteryl ester transfer protein and the risk of future coronary artery disease in apparently healthy men and women: the prospective EPIC (European Prospective Investigation into Cancer and nutrition)-Norfolk population study. Circulation. 2004;110:1418–1423.
2. Group HTRC. Effects of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease. N Engl J Med. 2017;377:1217–1227.
3. Kakko S, Tamminen M, Paivansalo M, et al. Cholesteryl ester transfer protein gene polymorphisms are associated with carotid atherosclerosis in men. Eur J Clin Invest. 2000;30:18–25.
4. Postmus I, Warren HR, Trompet S, et al. Meta-analysis of genome wide association studies of HDL cholesterol response to statins. J Med Genet. 2016;53:835–845.
5. de Mutsert R, den Heijer M, Rabelink TJ, et al. The Netherlands Epidemiology of Obesity (NEO) study: study design and data collection. Eur J Epidemiol. 2013;28:513–523.