Conventionele lipidenverlagende therapie niet effectief genoeg voor heFH patiënten
Een model dat uit gaat van 100% therapietrouw aan maximale statinedosering, laat zien dat slechts 10% van heFH patiënten met CHD aanbevolen LDL-c doelen haalt, en ongeveer de helft zonder CHD.
Achieved LDL Cholesterol Levels in Patients with Heterozygous Familial Hypercholesterolemia: a Model That Explores The Efficacy of Conventional and Novel Lipid Lowering TherapyLiteratuur - Hartgers ML, Besseling J, Stroes ES, et al., - J Clin Lipidol. 2018 Available online 18 April. DOI: 10.1016/j.jacl.2018.04.002
Introductie en methoden
Huidige klinische richtlijnen bevelen aan te streven naar LDL-c niveaus onder 70 mg/dL (1.8 mmol/L) of onder 100 mg/dL (2.6 mmol/L) in patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie (heFH) respectievelijk met en zonder een geschiedenis van coronaire hartziekte (CHD) [1]. Een groot deel van patiënten haalt deze niveaus niet, ondanks gebruik van lipidenverlagende therapie (LLT) bestaande uit statines met of zonder ezetimibe [2,3].
Diverse aanvullende LDL-c verlagende middelen zijn de laatste jaren ontwikkeld met de hoop dit gat te dichten. Studies die CETP-remmers (CETPi) en PCSK9-remmers (PCSK9i) evalueerden in heFH patiënten, hebben aanvullende LDL-c daling aangetoond in aanvulling op maximaal getolereerde LLT, en een persbericht over de REVEAL studie met anacetrapib rapporteerde ook een daling van ernstige coronaire events [4-8].
HeFH patiënten die meededen aan deze studies weerspiegelen niet automatisch algemene heFH patiënten, en LDL-c in de laatste groep zijn mogelijk lager dan die van mensen die in aanmerking komen om aan een studie mee te doen, en therapietrouw is waarschijnlijk lager in het echte leven dan in studiesetting. Ook zijn studiepopulaties een genetisch en klinisch heterogene gorep.
Deze studie beoogde vast te stellen welke fractie van heFH patiënten geïdentificeerd in het Nederlandse FH cascade screeningprogramma [9,10] de aanbevolen LDL-c streefwaarde zou behalen met maximaal verdragen LLT en met aanvullende CETPi of PCSK9i, bij verschillende niveaus van therapietrouw. De studiepopulatie bestond uit 10479 heFH patienten met een pathogene mutatie en beschikbare volledige lipidenspectrumbepalingen, van wie 1059 (10.1%) CHD in de voorgeschiedenis had en 9420 (89.9%) niet.
Belangrijkste resultaten
- In een model waarin patiënten geen enkele LLT gebruiken, zouden 0.4% van de patiënten met en 3.1% van de patiënten zonder CHD de aanbevolen LDL-c streefwaarde bereiken.
- Uitgaande van 100% therapietrouw en 50% LDL-c daling op basis van maximale statinedosis, zouden 8.3% en 48.1% van de patiënten met en zonder CHD het doel bereiken.
- Toevoeging van ezetimibe, en uitgaande van 20% extra LDL-c verlaging, zou leiden tot het bereiken van de streefwaarde in 54.3% en 93.2% van de patiënten.
- Het simuleren van het verwachte effect van CETPi, aannemende dat dit 40% extra LDL-c daling geeft, zou resulteren in 95.7% en 99.7% van de patiënten met en zonder CHD, die de streefwaarde bereiken.
- Met een verwachte 60% extra LDL-c verlaging met PCSK9i, zouden de percentages van patiënten die de streefwaarde behalen, uitkomen op 99.8% en 100% voor respectievelijk die met en zonder CHD.
- Uitgaande van 80% therapietrouw voor conventionele maximale LLT en CETPi, en van 62% voor PCSK9i, zijn LDL-c dalingen lager, en als gevolg daarvan ook de proporties patiënten die de LDL-c streefwaarde behalen, tot 31.4% en 81.2% met CETPi (bij 32.% LDL-c daling) en 40.3% en 87.1% met PCSK9i (bij 37.2% LDL-c daling).
Conclusie
Deze analyses in een groot cohort van mensen met genetisch vastgestelde heFH, laten zien dat bij 100% adherentie, ongeveer de helft van de patiënten met een geschiedenis van CHD de richtlijn-aanbevolen LDL-c doelstelling behaalt, en ongeveer 93% van diegenen zonder CHD. Als nieuwe lipidenverlagende middelen worden toegevoegd aan maximale LLT, nemen deze percentages toe tot meer dan 95% met CETPi en tot meer dan 99% met PCSK9i.
Wanneer onlangs gepubliceerde therapietrouwniveaus worden toegepast, dalen de percentages voor PCSK9i naar 87% in primaire preventie, en naar 40% in secundaire preventie. Andere nieuwe therapieën die het probleem van therapietrouw omzeilen, kunnen dit oplossen, zoals bijvoorbeeld PCSK9-specifieke RNA silencing met langdurig effect en daardoor een aanzienlijk lagere injectiefrequentie.
Referenties
1. Catapano, A. L. et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 37, 2999-3058, doi:10.1093/eurheartj/ehw272 (2016).
2. Pijlman, A. H. et al. Evaluation of cholesterol lowering treatment of patients with familial hypercholesterolemia: a large cross-sectional study in The Netherlands. Atherosclerosis 209, 189-194, doi:10.1016/j.atherosclerosis.2009.09.014 (2010).
3. Beliard, S. et al. Improvement in LDL-cholesterol levels of patients with familial hypercholesterolemia: can we do better? Analysis of results obtained during the past two decades in 1669 French subjects. Atherosclerosis 234, 136-141, doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.02.021 (2014).
4. Kastelein, J. J. et al. Anacetrapib as lipid-modifying therapy in patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia (REALIZE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study.
Lancet 385, 2153-2161, doi:10.1016/S0140-6736(14)62115-2 (2015).
5. Kenilworh, N. J. http://investors.merck.com/news/press-release-details/2017/Merck-Provides-Update-on-REVEAL-Outcomes-Study-of-Anacetrapib/default.aspx (Kenilworth, N.J., 2017).
6. Raal, F. et al. Low-density lipoprotein cholesterol-lowering effects of AMG 145, a monoclonal antibody to proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 serine protease in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia: the Reduction of LDL-C with PCSK9 Inhibition in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Disorder (RUTHERFORD) randomized trial. Circulation 126, 2408-2417, doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.144055 (2012).
7. Raal, F. J. et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 385, 331-340, doi:10.1016/S0140-6736(14)61399-4 (2015).
8. Kastelein, J. J. et al. ODYSSEY FH I and FH II: 78 week results with alirocumab treatment in 735 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 36, 2996-3003, doi:10.1093/eurheartj/ehv370 (2015).
9 Umans-Eckenhausen, M. A., Defesche, J. C., Sijbrands, E. J., Scheerder, R. L. & Kastelein, J. J. Review of first 5 years of screening for familial hypercholesterolaemia in the Netherlands. Lancet 357, 165-168, doi:10.1016/S0140-6736(00)03587-X (2001).
10 Besseling, J., Kastelein, J. J., Defesche, J. C., Hutten, B. A. & Hovingh, G. K. Association between familial hypercholesterolemia and prevalence of type 2 diabetes mellitus. JAMA 313, 1029-1036, doi:10.1001/jama.2015.1206 (2015)