Lüscher TF, Taddei S, Kaski JC, Jukema JW, Kallend D, Münzel T, Kastelein JJ, Deanfield JE; on behalf of the dal-VESSEL Investigators.

Eur Heart J. 2012 Feb 16.

Achtergrond

Dit is een fase 2 multi-center studie ter evaluatie van de haalbaarheid om flow- gemedieerde dilatatie en beoordeling van risico markers te gebruiken. De onderzoekers analyseerden een nieuwe verbinding (dalcetrapib), die cholesterol ester transfer protein (CETP) vermindert met ongeveer 49% en het HDL-cholesterol verhoogt met ongeveer 31%.

Met behulp van gevalideerde technieken om flow-gemedieerde dilatatie in de slagader te beoordelen, onderzochten ze het effect van dalcetrapib op de NO-afhankelijk endotheelfunctie, bloeddruk en markers van ontsteking en oxidatieve stress.
De resultaten van deze studie werden gepresenteerd op het ESC 2011 [zie vorige posting - link] en zijn nu in EHJ gepubliceerd.

Redactioneel commentaar [1]

De auteurs concludeerden dat dalcetrapib geen enkele nadelige effecten had op de endotheelfunctie of de arteriële bloeddruk. Met betrekking tot de bekende gunstige effecten van HDL op endotheelfunctie zoals gemeten door endotheel-afhankelijke vaatverwijdende respons en andere aspecten van endotheelfunctie werd verwacht dat de resultaten wat groter zouden zijn geweest [2].

De studie geeft geen mechanistisch inzicht in de vraag waarom dalcetrapib de endotheelfunctie niet verbeterde, ondanks een significante verhoging van HDL-C niveaus. Inclusie van patiënten met normale HDL-C niveaus op baseline kan het moeilijk hebben gemaakt om een verbetering laten zien, maar subgroep-analyse bij patiënten met een laag HDL-C liet ook geen enkele verbetering van de endotheelfunctie zien.

CETP modulatie door dalcetrapib zou HDL kunnen genereren dat functioneel inactief is, althans voor wat betreft endotheelfunctie, waardoor er verdere vraagtekens zijn te plaatsen bij de controverse over CETP als een legitiem therapeutisch doelwit voor atherosclerose [3].
Reactiviteit van de arteria brachialis is slechts een surrogaat van vasculaire gezondheid. Interventies die de reactiviteit verbeteren, geven niet perse een verbetering van de klinische uitkomsten; gebrek aan verbetering in de reactiviteit van de arteria brachialis sluit niet noodzakelijk klinisch voordeel uit. De onlangs gerapporteerde resultaten van dalcetrapib op imagingresultaten van atherosclerose in de dal-PLAQUE studie zijn enigszins bemoedigend [4].
Ondanks de negatieve (endotheelfunctie, inflammatoire markers) of marginaal positieve effecten op surrogaat eindpunten (plaque), kunnen alleen grootschalige event-based klinische studies uiteindelijk beoordelen of CETP remming met specifieke remmers zonder de off-target toxische effecten van torcetrapib therapeutisch gunstig zal zijn. De resultaten van de dal-OUTCOMES studie zullen beschikbaar komen in 2013 en hopelijk meer informatie geven over de rol van CETP in atherosclerose. Surrogaatmarkers houden geen rekening met andere bekende of onbekende biologische vasculaire en niet-vasculaire effecten die uiteindelijk van invloed zijn op de netto klinische resultaten. Laten we wachten op de resultaten!

Referenties

1. Shah PK. Cholesteryl ester transfer protein inhibition and endothelial function: enough with the surrogates Eur Heart J 2012 published 20 February 2012, 10.1093/eurheartj/ehs040

2. Chyu KY, Peter A, Shah PK. Progress in HDL-based therapies for atherosclerosis. Curr Atheroscler Rep 2011;13:405–412

3. Shah PK. The yin and yang of cholesteryl ester transfer protein in cardiovascular disease. Circulation 2009;120:2408–2410.
4. Fayad ZA, Mani V, Woodward M, Kallend D, Abt M, Burgess T, Fuster V, Ballantyne CM, Stein EA, Tardif JC, Rudd JH, Farkouh ME, Tawakol A; dal-PLAQUE Investigators. Safety and efficacy of dalcetrapib on atherosclerotic disease using novel non-invasive multimodality imaging (dal-PLAQUE): a randomized clinical trial. Lancet 2011;378:1547–1559

Abstract

Aims High-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) is inversely associated with cardiovascular (CV) events and thus an attractive therapeutic target. However, in spite of marked elevations in HDL-C, the first cholesterol transport protein (CETP) inhibitor torcetrapib raised blood pressure (BP), impaired endothelial function, and increased CV mortality and morbidity. Dalcetrapib is a novel molecule acting on CETP with a different chemical structure to torcetrapib. As HDL stimulates nitric oxide (NO), suppresses inflammation, and exerts protective CV effects, we investigated the effects of dalcetrapib on endothelial function, blood pressure, inflammatory markers, and lipids in patients with, or at risk of, coronary heart disease (CHD) in a double-blind randomized placebo-controlled trial (clinicaltrials.gov number NCT00655538).

Methods and results Patients with target low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) levels received dalcetrapib 600 mg/day or placebo for 36 weeks on top of standard therapy (including statins). The primary outcome measures were the change from baseline of flow-mediated dilatation (%FMD) of the right brachial artery after 5 min of cuff occlusion at 12 weeks and the 24 h ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) at week 4. Secondary outcomes included change from baseline in FMD after 36 weeks and the change in ABPM at 12 and 36 weeks, changes in HDL-C, LDL-C, triglycerides, CETP activity, as well as standard safety parameters. Four hundred seventy-six patients were randomized. Baseline FMD was 4.1 ± 2.2 and 4.0 ± 2.4% with placebo or dalcetrapib, respectively and did not change significantly from placebo after 12 and 36 weeks (P = 0.1764 and 0.9515, respectively). After 4, 24, and 36 weeks of treatment with dalcetrapib, CETP activity decreased by 51, 53, and 56% (placebo corrected, all P < 0.0001), while at weeks 4, 12, and 36 HDL-C increased by 25, 27, and 31% (placebo corrected, all P < 0.0001). Low-density lipoprotein cholesterol levels did not change. At baseline, ABPM was 125 ± 12/74 ± 8mmHg in the placebo and 128 ± 11/75 ± 7mmHg in the dalcetrapib group (P = 0.3372 and 0.1248, respectively, placebo-corrected change from baseline) and did not change for up to 36 weeks. Biomarkers of inflammation, oxidative stress, and coagulation did not change during follow-up except for Lp-PLA(2) mass levels which increased by 17% (placebo corrected). Overall 7 patients given dalcetrapib and 8 patients given placebo experienced at least one pre-specified adjudicated event (11 events with dalcetrapib and 12 events with placebo).

Conclusion The dal-VESSEL trial has established the tolerability and safety of CETP-inhibition with dalcetrapib in patients with or at risk of CHD. Dalcetrapib reduced CETP activity and increased HDL-C levels without affecting NO-dependent endothelial function, blood pressure, or markers of inflammation and oxidative stress. The dal-OUTCOMES trial (NCT00658515) will show whether dalcetrapib improves outcomes in spite of a lack of effect on endothelial function.