Demping van systemische inflammatoire respons in acuut gedecompenseerd HF

Van Tassell BW, Abouzaki NA, Erdle CO, et al.
Journal of Cardiovascular Pharmacology 2016; published online ahead of print

Achtergrond

Het aantal gevallen van acuut gedecompenseerd hartfalen (ADHF) dat ziekenhuisopname vereist is verdrievoudigd in de afgelopen 25 jaar, en ADHF leidt tot [1-3]:

• mortaliteit van 3-4% tijdens opname
• rehospitalisatie van 50%
• toegenomen HF morbiditeit en mortaliteit na ontslag

Bestaande gegevens wijzen erop dat er sprake is van inflammatie in ADHF [4,5].
In deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werd onderzocht of IL-1 blokkade met anakinra de acute ontstekingsreactie bij patiënten met ADHF kan afzwakken. Interleukine-1 (IL-1) is een inflammatoir cytokine dat aanmerkelijk verhoogd is tijdens ADHF, zoals gemeten met de surrogaat biomarkers C-reactive protein en IL-6, en toereikend is om cardiale disfunctie in cel- en diermodellen van HF  te veroorzaken [6,7].
30 patiënten met ADHF, verminderde linker ventrikel ejectiefractie (LVEF<40%), en verhoogde C reactive protein (CRP) niveaus (≥5 mg/L) werden gerandomiseerd naar anakinra 100 mg tweemaal daags gedurende 3 dagen, gevolgd door eenmaal daags gedurende 11 dagen, of matching placebo, in een 1: 1 dubbelblinde manier. Dagelijkse CRP plasma niveaus werden gemeten met een uiterst gevoelige assay tijdens ziekenhuisopname en opnieuw na 14 dagen en de area under the curve (AUC) en intervalveranderingen (delta) werden geëvalueerd.
Veertien patiënten in de anakinra groep (93%) en 13 patiënten in de placebogroep (87%) voltooiden het studieprotocol gedurende de eerste 72 uur (of ontslag) en werden omgezet naar eenmaal daagse dosering.
In totaal 9 patiënten in de anakinra groep (60%) en 8 patiënten in de placebogroep (53%) keerden terug naar het ziekenhuis voor de 14-daagse klinische follow-up.

Belangrijkste resultaten

•  CRP waarden tijdens de eerste 72 uur van de behandeling versus baseline:

- patiënten gerandomiseerd naar anakinra: -61.0%; 95% CI: -71.2% tot -51.5%; P=0.002 (en P=0.004 versus placebo)
- patiënten gerandomiseerd naar placebo: -6.0%; 95% CI: -32.6% tot 54.5%; P= 0.88

• Patiënten op anakinra hadden meer kans om een reductie van 50% in CRP te bereiken binnen 72 uur: 75% versus 17%, P=0.008
• CRP waarden na 14 dagen van de behandeling versus baseline:

- patiënten gerandomiseerd naar anakinra: -98%; 95% CI: -99% tot -90%; P<0.01
- patiënten gerandomiseerd naar placebo: -85%; 95% CI: -92% tot -56%; P<0.01

• Patiënten die anakinra kregen hadden meer kans om een 'genormaliseerde' CRP-waarde (<2 mg/l) te bereiken na 14 dagen (78% versus 25%, P=0.040)
• Behandeling met anakinra gaf significante vermindering van IL-6:

- na 3 dagen: 0.79; 95% CI: 0.59-2.20; P<0.05
- na 14 dagen: 0.44; 95% CI: 0.30-0.90; P<0.05

• De behandeling met anakinra werd goed verdragen.

Conclusie

Bij patiënten met acuut gedecompenseerd HF verminderde 14 dagen IL-1 blokkade met anakinra de systemische ontstekingsreactie; de behandeling werd goed verdragen. Deze resultaten geven bevestigend bewijs dat IL-1 de systemische inflammatoire respons tijdens ADHF aanstuurt en de IL-6 en CRP respons daarin medieert.

Vind deze publicatie online

Referenties

1. Gwadry-Sridhar FH, Flintoft V, Lee DS, et al. A systematic review and meta-analysis of studies comparing readmission rates and mortality rates in patients with heart failure. Arch Intern Med 2004;164:2315-20
2. Cleland JG, Coletta AP, Yassin A, et al. Clinical trials update from the European Society of Cardiology Meeting 2009: AAA, RELY, PROTECT, ACTIVE-I, European CRT survey, German pre-SCD II registry, and MADIT-CRT. Eur J Heart Fail 2009;11:1214-9
3. Cleland JG, Freemantle N, Coletta AP, et al. Clinical trials update from the American Heart Association: REPAIR-AMI, ASTAMI, JELIS, MEGA, REVIVE-II, SURVIVE, and PROACTIVE. Eur J Heart Fail 2006;8:105-10
4. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, et al. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the Vesnarinone trial (VEST). Circulation 2001;103:2055-9
5. Long CS. The role of interleukin-1 in the failing heart. Heart Fail Rev 2001;6:81-94
6. Van Tassell BW, Arena RA, Toldo S, et al. Enhanced Interleukin-1 activity contributes to exercise intolerance in patients with systolic heart failure. PLoS One 2012;7:e33438
7. Dinarello CA. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Blood 2011;117:3720-32.3083294