Directe vergelijking van gelijktijdige en opeenvolgende initiatie van ARNI en SGLT2-remmer bij HFrEF

In de gerandomiseerde INITIATE-HFrEF-studie onder 62 HFrEF-patiënten was gelijktijdige start van een ARNI en SGLT2-remmer (tussenpoos: ≤5 dagen) niet-inferieur aan een sequentiële strategie (tussenpoos: 4-12 weken).

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Ferreira JP, Oliveira AC, Saraiva F, et al. - Simultaneous or Sequential Initiation of ARNI and SGLT2I in Patients With HFrEF: The INITIATE-HFrEF Trial J Am Coll Cardiol. 2026 Jan 16:S0735-1097(25)10604-9 [Online ahead of print]. doi: 10.1016/j.jacc.2025.12.070

Introductie en methoden

Achtergrond

ARNI’s en SGLT2-remmers vormen de kerncomponenten van GDMT voor patiënten met HFrEF [1-3]. Deze therapieën hebben een verschillend en complementair werkingsmechanisme en laten een vroegtijdig gunstig effect zien bij deze populatie [4,5]. Het optimale tijdstip voor het starten van deze geneesmiddelen is echter niet goed gedefinieerd en ook ontbreken gerandomiseerde gegevens voor een rechtstreekse vergelijking van gelijktijdige en sequentiële initiatie.

Doel van de studie

De auteurs onderzochten de werkzaamheid en veiligheid van een gelijktijdige versus sequentiële start van een ARNI en SGLT2-remmer bij HFrEF-patiënten.

Methoden

De INITIATE-HFrEF-studie (Initiation of ARNi and SGLT2i in Patients With HFrEF) was een prospectieve, pragmatische, door onderzoekers geïnitieerde non-inferioriteits-RCT (fase 4-studie) met open label die werd uitgevoerd in Portugal en waarin 62 volwassen patiënten met symptomatisch HFrEF (LVEF <50%), eGFR ≥25 ml/min/1,73 m², serumkalium ≤5,4 mmol/l en systolische bloeddruk (SBD) ≥100 mmHg werden opgenomen [6]. Patiënten die in de voorgaande 30 dagen met een ARNI of SGLT2-remmer waren behandeld, werden geëxcludeerd.

De deelnemers werden gerandomiseerd naar een van de volgende strategieën: (1) gelijktijdige start van een ARNI en SGLT2-remmer (met een tussenpoos van ≤5 dagen) of (2) sequentiële start van een ARNI of SGLT2-remmer, gevolgd door het andere middel 4-12 weken later. De ARNI was sacubitril/valsartan (doseringsbereik: 24 mg/26 mg tweemaal daags tot 97 mg/103 mg tweemaal daags). De SGLT2-remmer was empagliflozine of dapagliflozine (10 mg/dag).

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was een samengestelde uitkomst van de tijd tot het eerste event van hypotensie (SBD <100 mmHg met klachten of symptomen), hyperkaliëmie (serumkalium >6,0 mmol/l), hypokaliëmie (serumkalium <3,0 mmol/l), door de onderzoeker gemelde verslechtering van de nierfunctie (eGFR-daling ≥50% ten opzichte van de baselinewaarde, eGFR <15 ml/min/1,73 m², niertransplantatie of dialyse), verslechtering van HF bij poliklinische patiënten, bezoek aan de Spoedeisende Hulp vanwege verslechtering van HF waarvoor intraveneuze diuretica nodig waren, ziekenhuisopname vanwege HF, of cardiovasculaire sterfte. De aangepaste primaire uitkomstmaat omvatte, naast de samengestelde uitkomst, door de onderzoeker gemelde events.

Secundaire uitkomstmaten waren onder meer de afzonderlijke componenten van de primaire uitkomstmaat en de longitudinale verandering ten opzichte van de baselinewaarde in de SBD, eGFR, serumkaliumwaarde en LVEF.

Belangrijkste resultaten

• Na 24 weken was de primaire uitkomstmaat bereikt bij 10 van de 29 patiënten (34,5%) in de groep die gelijktijdig met een ARNI en SGLT2-remmer was begonnen en bij 15 van de 33 patiënten (45,5%) in de groep die was toegewezen aan sequentiële initiatie (HR: 0,82; 95%BI: 0,37-1,84). Het absolute verschil tussen de groepen in de frequentie van de primaire uitkomstmaat was -10,9% (95%BI: -34,8% tot 12,9%), wat voldeed aan de vooraf gespecificeerde non-inferioriteitsmarge voor de bovengrens van het 2-zijdige 95%BI van 20%.
• De incidentie van de aangepaste primaire uitkomstmaat was 44,8% in de groep met gelijktijdige initiatie en 60,6% in de groep met sequentiële initiatie na 24 weken (HR: 0,88; 0,43-1,79; absoluut verschil tussen groepen: -15,5%; 95%BI: -38,8% tot 7,8%).
• Na 24 weken werd een grotere gemiddelde SBD-daling ten opzichte van de baselinewaarde waargenomen in de groep met sequentiële initiatie vergeleken met de groep met gelijktijdige initiatie (-13,3 mmHg; 95%BI: -19,3 tot -7,4 vs. -4,1 mmHg; 95%BI: -10,4 tot 2,1; P<0,05).
• Er was geen verschil tussen de groepen in de verandering ten opzichte van de baselinewaarde in de eGFR en serumkaliumwaarde.
• Bij aanvang van de studie was de gemiddelde LVEF 33% ± 9%. In beide behandelgroepen was deze na 24 weken met 11% toegenomen. • In week 24 werd 64% van de deelnemers behandeld met ≥50% van de aanbevolen ARNI-dosis.

Conclusie

De gerandomiseerde open-label-studie INITIATE-HFrEF liet zien dat een strategie waarbij een ARNI en SGLT2-remmer gelijktijdig werden gestart (tussenpoos: ≤5 dagen) niet-inferieur was aan een sequentiële strategie (tussenpoos: 4-12 weken) bij 62 HFrEF-patiënten. De auteurs concludeerden dat hun “bevindingen, in combinatie met bestaande gerandomiseerde gegevens en de huidige praktijknormen, de gelijktijdige initiatie van een ARNI en SGLT2-remmer ondersteunen om de implementatie van GDMT bij HFrEF te versnellen”.

Vind dit artikel online op J Am Coll Cardiol.

Referenties

1. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2021 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42:3599–3726. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab368
2. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2022;79:1757–1780. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2021.12.011
3. Packer M, McMurray JJV. Rapid evidence-based sequencing of foundational drugs for heart failure and a reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2021;23:882–894. https://doi.org/10.1002/ejhf. 2149
4. Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, et al. Angiotensin-neprilysin inhibition in acute decompensated heart failure. N Engl J Med. 2019;380: 539–548. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1812851
5. Packer M, Anker SD, Butler J, et al. Effect of empagliflozin on the clinical stability of patients with heart failure and a reduced ejection fraction: the EMPEROR-Reduced Trial. Circulation. 2021;143(4):326–336. https://doi.org/10.1161/circulationaha.120.051783
6. Ferreira JP, Oliveira AC, Saraiva F, et al. Design, rationale, and methods of the INITIATE-HFrEF trial: ARNI and SGLT2 inhibitors sequencing in HFrEF. JACC Adv. https://doi.org/10.1016/j.jacadv.2026.102589