Effect van bètablokkers op werkzaamheid van cardiale myosineremmer bij HCM
In een analyse van patiënten met obstructieve HCM die deelnamen aan EXPLORER-HCM of MAVA-LTE, verbetert therapie met de cardiale myosineremmer mavacamten metingen van functionele capaciteit, LVOT-obstructie, symptoomlast en biomarkers, ongeacht het gebruik van bètablokkers.
Effect of beta-blocker therapy on the response to mavacamten in patients with symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathyLiteratuur - Wheeler MT, Jacoby D, Elliott PM, et al., - Eur J Heart Fail. 2022; doi:10.1002/ejhf.2737.
Introductie en methoden
Achtergrond
Mavacamten is een selectieve cardiale myosineremmer die de contractiliteit van de hartspier vermindert door formatie van cross-bridges tussen myosine en actinefilamenten te verminderen [1,2]. In de EXPLORER-HCM-studie verbeterde mavacamten de inspanningscapaciteit en de symptomen bij patiënten met obstructieve hypertrofische cardiomyopathie (oHCM) [3]. De effecten van mavacamten op het primaire samengestelde eindpunt van piek zuurstofverbruik (VO2) en NYHA functionele klasse waren groter bij patiënten die geen bètablokkers gebruikten dan bij degenen die wél bètablokkers innamen. Bètablokkers kunnen de gunstige effecten van mavacamten selectief beïnvloeden zoals het verminderen van de piek VO2 (hartslagafhankelijk), maar niet van andere belangrijke niet-hartslagafhankelijke studie-eindpunten .
Doel van de studie
Deze post-hocanalyse van gegevens uit EXPLORER-HCM en interimgegevens uit MAVA-LTE onderzocht de effecten van gelijktijdig gebruik van bètablokkers op de respons van mavacamten bij patiënten met symptomatisch oHCM.
Methoden
Dit was een post-hoc analyse van de vooraf gespecificeerde EXPLORER-HCM en mavacamten
Aan de EXPLORER-HCM, een fase 3, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, parallel groepsstudie van mavacamten bij patiënten met symptomatische oHCM namen in totaal 251 volwassenen deel met NYHA-klasse II of III obstructieve HCM met LVEF ≥55% en linkerventriculaire outflow tract (LVOT)-piekgradiënt ≥50 mmHg bij aanvang. De patiënten werden gerandomiseerd (1:1) om gedurende 30 weken eenmaal daags mavacamten of placebo te ontvangen.
MAVA-LTE is een lopende, 5 jaar durende studie van mavacamten bij patiënten die ofwel EXPLORER-HCM ofwel de Mavacamten in Adults With Symptomatic Non-Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy (MAVERICK-HCM) studie [6] hadden voltooid; 231 van de 244 patiënten die EXPLORER-HCM hadden voltooid namen deel aan MAVA-LTE. Alle patiënten in MAVA-LTE kregen mavacamten, ongeacht de achtergrondmedicatie voor HCM die zij in het oorspronkelijke onderzoek ontvingen. Patiënten en onderzoekers waren blind voor de dosis mavacamten en de vooraf toegekende behandeling. In de huidige subgroepanalyses werden alleen patiënten geïncludeerd die deelnamen aan MAVA-LTE vanuit de EXPLORER-HCM-studie, aangeduid als het EXPLORER-LTE-cohort
In de EXPLORER-HCM, kregen 189 patiënten (75.3%) bètablokkers en 62 patiënten (24.7%) kregen calciumkanaalblokkers of geen achtergrondmedicatie. 224 Patiënten werden geïncludeerd in het EXPLORER-LTE-cohort van de MAVA-LTE-studie en ontvingen mavacamten. In totaal kregen 169 patiënten (75,4%) gelijktijdig bètablokkers; de overige patiënten kregen calciumkanaalblokkers voorgeschreven (n=37) of helemaal geen achtergrondmedicatie (n=18).
Uitkomstmaten
De belangrijkste uitkomsten voor deze post-hoc analyse waren verandering in VO2 piek, piek metabole equivalenten (MET), piek hartslag, piek inspanningstijd, ventilatie-efficiëntie, LVOT gradiënt, LVEF, percentage patiënten met verbetering van ≥1 NYHA-klasse, verandering in KCCQ klinische samenvattingscore, en verandering in de biomarker NT-proBNP. Analyses voor EXPLORER-HCM werden uitgevoerd na 30 weken en voor de lopende MAVA-LTE studie werden interimgegevens na 12 weken gebruikt.
Belangrijkste resultaten
Functionele capaciteit
- Na 30 weken in de EXPLORER-HCM waren verbeteringen in piek VO2 met mavacamten versus placebo groter bij patiënten zonder bètablokkers (gemiddeld verschil 2,69 [95%BI:1,29-4,09] mL/kg/min) dan bij patiënten met bètablokkers (gemiddeld verschil 1,04 [95%BI:0,12-1,95] mL/kg/min).
- In de EXPLORER-HCM, waren na 30 weken de verbeteringen in gemiddelde piek MET met mavacamten versus placebo groter bij degenen zonder bètablokkers (gemiddeld verschil 0,77 [95%BI:0,38-1,17 dan bij diegenen met bètablokkers (gemiddeld verschil 0,30 [95%BI:0,04-0,56]).
- Na week 30 in de EXPLORER-CHM was het effect van mavacamten in vergelijking met placebo op de gemiddelde piekwaarde van inspanningstijd groter bij mensen zonder bètablokkers (gemiddeld verschil was 1.9 [95%BI:-0.7 tot 3.1]), dan bij diegenen met bètablokkers (gemiddeld verschil was 0.34 ([95%BI:-0.28 tot 0.96]). Een vergelijkbaar patroon werd gezien voor gemiddelde piekhartslag bij maximale inspanning.
- Na 30 weken in EXPLORER-HCM, verbeterde mavacamten de hartslagonafhankelijke parameter, ventilatie-efficiëntie (VE/VCO2-helling), ongeacht bètablokkergebruik.
Beeldvorming
- Gunstige effecten van mavacamten op LVOT gradient bij rust, na Valsalva-manoeuvre of bij inspanning waren onafhaneklijk van betablockkergebruik.
- Effecten van mavacamten op LVEF waren onafhankelijk van betablokkergebruik. De gemiddelde absolute verandering van LVEF ten opzichte van de uitgangswaarde was 5,0% (SD 7,6) vergeleken met 1,3% (SD 5,8) met placebo bij patiënten zonder bètablokkers (gemiddeld verschil was -3,7% [95%BI:-7,3 tot 0,0]). Voor degenen die bètablokkers gebruikten, verminderde mavacamten de gemiddelde LVEF met 3,6% (SD 7,7) vergeleken met 0,5% (SD 7,1) met placebo (gemiddelde verschil was -4,0% [95%BI:-6,2 tot -1,8])
Symptomen
- Na 30 weken in de EXPLORER-HCM-studie was het percentage patiënten met ≥ 1 NYHA-klasse verbetering 65,5% met mavacamten en 21,2% met placebo bij patiënten zonder bètablokkers, en 64,9% met mavacamten en 34,7% met placebo bij patiënten met bètablokkers.
- Na 30 weken in de EXPLORER-HCM verbeterde mavacamten de door de patiënt gerapporteerde kwaliteit van leven en symptoomlast. De gemiddelde (SD) verandering in KCCQ-score was 11,0 (15,0) met mavacamten vergeleken met 6,3 (13,8) met placebo bij patiënten zonder bètablokkers (gemiddeld verschil was 4.7 [95%BI:-4.0 tot 13.4]), en 14,2 (14,3) vergeleken met 3,3 (13,7), respectievelijk (gemiddeld verschil was 11.0 [95%BI:6.2-15.7’]) bij patiënten met bètablokkers.
- In EXPLORER-LTE-cohort waren verbeteringen in NYHA functionele klasse met mavacamten vs. placebo na 12 weken onafhankelijk van bètablokkergebruik.
Serumbiomarkers
- Mavacamten vergeleken met placebo verlaagde de concentratie NT-proBNP met 80%, ongeacht het gebruik van bètablokkers. Deze afnames hielden aan in het EXPLORER-LTE-cohort.
Conclusie
De resultaten van zowel EXPLORER-HCM als EXPLORER-LTE toonden aan dat behandeling met mavacampten markers van functionele capaciteit, LVOT-gradiënten, symptoomlast en serum NT proBNP niveaus bij patiënten met HCM verbeterde, ongeacht het gebruik van bètablokkers,. Het gebruik van bètablokkers was vaak gekoppeld aan chronotrope incompetentie, wat van invloed was op de piek VO2 en andere hartslagafhankelijke uitkomstmaten, maar een geringe invloed had op hartslagonafhankelijke uitkomstmaten.
De auteurs concluderen: "De potentiële nadelige effecten van chronotrope incompetentie gerelateerd aan het gebruik van bètablokkers bij oHCM vereisen een kritische herwaardering in de klinische praktijk."
Referenties
1. Kawas RF, Anderson RL, Ingle SRB, Song Y, Sran AS, Rodriguez HM. A small-molecule modulator of cardiac myosin acts on multiple stages of the myosin chemomechanical cycle. J Biol Chem. 2017;292:16571–16577.
2. Green EM, Wakimoto H, Anderson RL, Evanchik MJ, Gorham JM, Harrison BC, Henze M, Kawas R, Oslob JD, Rodriguez HM, Song Y, Wan W, Leinwand LA, Spudich JA, McDowell RS, Seidman JG, Seidman CE. A small-molecule inhibitor of sarcomere contractility suppresses hypertrophic cardiomyopathy in mice. Science. 2016;351:617–621.
3. Olivotto I, Oreziak A, Barriales-Villa R, Abraham TP, Masri A, Garcia-Pavia P, Saberi S, Lakdawala NK, Wheeler MT, Owens A, Kubanek M, Wojakowski W, Jensen MK, Gimeno-Blanes, JAfshar K, Myers J, Hegde SM, Solomon SD, Sehnert AJ, Zhang D, Li W, Bhattacharya M, Edelberg JM, Waldman CB, Lester SJ, Wang A, Ho CY, Jacoby D, investigators E-Hs. Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;396:759–769.
4. Ho CY, Mealiffe ME, Bach RG, Bhattacharya M, Choudhury L, Edelberg JM, Hegde SM, Jacoby D, Lakdawala NK, Lester SJ, Ma Y, Marian AJ, Nagueh SF, Owens A, Rader F, Saberi S, Sehnert AJ, Sherrid MV, Solomon SD, Wang A, Wever-Pinzon O, Wong TC, Heitner SB. Evaluation of mavacamten in symptomatic patients with nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2020;75:2649-2660.