Effect van combinatietherapie met GLP-1RA en SGLT2-remmer bij hoogrisico-DM2

In een vooraf gespecificeerde analyse van SOUL werden de werkzaamheid in MACE-reductie en de veiligheid van oraal semaglutide versus placebo bij patiënten met DM2 en ASCVD en/of CNS niet beïnvloed door gelijktijdig gebruik van een SGLT2-remmer.

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Marx N, Deanfield JE, Mann JFE, et al. - Oral Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Persons With Type 2 Diabetes, According to SGLT2i Use: Prespecified Analyses of the SOUL Randomized Trial. Circulation. 2025 Mar 29 [Online ahead of print]. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074545.

Introductie en methoden

Achtergrond

Om het risico op HVZ bij patiënten met DM2 en ASCVD te verlagen, bevelen de huidige richtlijnen behandeling met een GLP-1RA en SGLT2-remmer aan [1,2]. Er zijn echter weinig gegevens over het effect van de combinatie van deze 2 medicatieklassen op cardiovasculaire en veiligheidsuitkomsten. Onlangs toonde de SOUL-studie (Semaglutide cardiOvascular oUtcomes triaL) dat behandeling met de orale GLP-1RA semaglutide het risico op MACE met 14% verminderde vergeleken met placebo bij DM2-patiënten met vastgestelde ASCVD en/of CNS [3]. Aangezien 26,9% van de patiënten bij aanvang van de studie werd behandeld met een SGLT2-remmer, biedt deze RCT de grootste dataset afkomstig van één studie met cardiovasculaire uitkomsten naar het gecombineerde gebruik van GLP-1RA’s en SGLT2-remmers.

Doel van de studie

In een vooraf gespecificeerde analyse van de SOUL-studie onderzochten de auteurs de werkzaamheid en veiligheid van oraal semaglutide op de cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met DM2 en ASCVD en/of CNS gestratificeerd naar SGLT2-remmergebruik bij aanvang van of tijdens de studie.

Methoden

De SOUL-studie was een internationale, dubbelblinde, placebogecontroleerde, event-gedreven fase 3b-RCT waarin 9650 patiënten (leeftijd ≥50 jaar) met DM2 (HbA1c 6,5-10,0%) én ASCVD (coronairlijden, cerebrovasculaire aandoening en/of symptomatische perifere arteriële ziekte), CNS (eGFR <60 ml/min/1,73 m²) of beide werden gerandomiseerd naar oraal semaglutide (maximale dosis: 14 mg) of placebo, naast standaardzorg [4]. De gemiddelde ± SD follow-upduur was 47,5 ± 10,9 maanden.

Bij studieaanvang gebruikten 2596 patiënten (26,9%) een SGLT2-remmer, terwijl 4718 (48,9%) werden behandeld met een SGLT2-remmer bij aanvang van of tijdens de studie.

Uitkomstmaten

De primaire werkzaamheidsuitkomstmaat was de tijd tot eerste MACE, een samengestelde uitkomst van cardiovasculaire sterfte, niet-fataal MI of niet-fatale beroerte. Secundaire werkzaamheidsuitkomstmaten waren onder andere de individuele componenten van de primaire uitkomstmaat, totale sterfte en de verandering in de bloeddruk, het lichaamsgewicht en de waarden van HbA1c, LDL-c, eGFR en hs-CRP. De veiligheidsbeoordeling omvatte de incidentie van ernstige nadelige events.

Belangrijkste resultaten

Cardiovasculaire uitkomsten naar SGLT2-remmergebruik bij studieaanvang

• In de subgroep van patiënten die bij studieaanvang een SGLT2-remmer gebruikten, ondervonden 143 van de 1296 met semaglutide behandelde deelnemers (11,0%) een eerste MACE (primaire uitkomstmaat) in vergelijking met 158 van de 1300 placebobehandelde deelnemers (12,2%) (HR: 0,89; 95%BI: 0,71-1,11).
• Onder patiënten die bij studieaanvang géén SGLT2-remmer namen, was de incidentie van de primaire uitkomstmaat respectievelijk 12,4% (436/3529) en 14,5% (510/3525) (HR: 0,84; 95%BI: 0,74-0,95; P voor interactie=0,66).
• Wat betreft de incidentie van de secundaire uitkomstmaten was er ook geen significante interactie met SGLT2-remmergebruik bij studieaanvang (alle P voor interactie>0,05).
• De frequentie van ernstige nadelige events was 48,3% bij semaglutidebehandelde patiënten en 48,6% bij placebobehandelde patiënten in de subgroep met SGLT2-remmergebruik bij studieaanvang en respectievelijk 47,8% en 50,9% in de subgroep zonder SGLT2-remmergebruik bij aanvang.
• Er was met name geen duidelijk verschil in de incidentie van ernstige hypoglykemie of ketoacidose tussen de 2 behandelgroepen wanneer patiënten gestratificeerd werden op basis van SGLT2-remmergebruik bij studieaanvang.

Cardiovasculaire uitkomsten naar SGLT2-remmergebruik tijdens studie

• Bij deelnemers die bij aanvang van of tijdens de studie een SGLT2-remmer kregen, trad de primaire uitkomstmaat op bij 250 van de 2168 semaglutidebehandelde patiënten (11,5%) en bij 326 van de 2550 placebobehandelde patiënten (12,8%) (HR: 0,89; 95%BI: 0,76-1,05).
• Voor deelnemers die geen SGLT2-remmer gebruikten bij aanvang en deze medicatie niet startten tijdens de studie, was de incidentie van de primaire uitkomstmaat respectievelijk 12,4% (329/2657) en 15,0% (342/2275) (HR: 0,79; 95%BI: 0,68-0,92; P voor interactie=0,31).

Conclusie

In deze vooraf gespecificeerde analyse van de SOUL-studie verminderde oraal semaglutide de incidentie van MACE vergeleken met placebo bij patiënten met DM2 en ASCVD en/of CNS, ongeacht gelijktijdige behandeling met een SGLT2-remmer bij aanvang van of tijdens de studie. Ook het veiligheidsprofiel van semaglutide werd niet beïnvloed door het gebruik van SGLT2-remmers.

De auteurs concluderen dat hun resultaten “artsen meer vertrouwen geven om behandeling met een GLP-1RA en SGLT2-remmer te combineren met als doel cardiovasculaire events te verminderen bij patiënten met DM2 en een hoog HVZ-risico en [dat ze] de huidige richtlijnaanbevelingen voor het additieve gebruik van beide middelen bij patiënten met DM2 en ASCVD ondersteunen”.

Vind dit artikel online op Circulation.

Referenties

1. Marx N, Federici M, Schütt K, Müller-Wieland D, Ajjan RA, Antunes MJ, Christodorescu RM, Crawford C, Di Angelantonio E, Eliasson B, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J. 2023;44:4043-4140.
2. American Diabetes Association Professional Practice Committee. 10. Cardiovascular Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes-2024. Diabetes Care. 2024;47:S179-218.
3. McGuire DK, Marx N, Mulvagh SL, Deanfield J, Inzucchi SE, Busui RP, Mann JFE, Emerson SS, Poulter NR, Engelmann MDM, et al. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2025;DOI:10.1056/NEJMoa2501006
4. McGuire DK, Busui RP, Deanfield J, Inzucchi SE, Mann JFE, Marx N, Mulvagh SL, Poulter N, Engelmann MDM, Hovingh GK, et al. Effects of oral semaglutide on cardiovascular outcomes in individuals with type 2 diabetes and established atherosclerotic cardiovascular disease and/or chronic kidney disease: Design and baseline characteristics of SOUL, a randomized trial. Diabetes Obes Metab. 2023;25:1932-1941.