Effect van NOAC vs. VKA op klinische uitkomsten in AF patiënten onafhankelijk van comorbiditeitslast
Deze post-doc analyse van de ENGAGE AF-TIMI 48 trial toonde aan dat de effecten van edoxaban vs warfarine op ischemische-, bloedings- en netto klinische uitkomsten onafhankelijk waren van de mate van comorbiditeiten in AF patiënten.
Efficacy and Safety of Edoxaban Compared to Warfarin According to the Burden of Diseases in Patients with Atrial Fibrillation: Insights from the ENGAGE AF-TIMI 48Literatuur - Nicolau AM, Corbalan R, Nicolau JC et al., - Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2019, https://doi.org/10.1093/ehjcvp/pvz061
Introductie en methoden
Patiënten met AF hebben vaak vele comorbiditeiten [1]. Comorbiditeiten kunnen bloedingsrisico verhogen in patiënten die antistolling gebruiken [2,3]. Ook neemt het risico op beroerte toe met veel comorbiditeiten en met toenemende leeftijd.
Behandeling met warfarine of andere VKAs kan het risico op beroerte of systemische embolie events (SEE) in AF patiënten effectief verlagen [4]. Daarentegen is er vaak terughoudendheid met betrekking tot antistollingstherapie bij patiënten met een hoog bloedingsrisico of andere waargenomen contra-indicaties [5,6]. De beslissing om antistollingsmiddelen voor te schrijven kan beïnvloed worden door de aanwezigheid van meerdere comorbiditeiten [7]. Deze studie onderzocht de relatie tussen de mate van comorbiditeiten en relatieve effectiviteit en veiligheid van edoxaban vs. warfarine.
De huidige studie was een post-hoc analyse van de ENGAGE AF-TIMI 48 trial. De ENGAGE AF-TIMI 48 trial was een drie-groepen, gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbeldummy, multinationale trial in 21105 AF patiënten met matig-tot-hoog risico (CHADS2 score ≥2). Patiënten met ernstige comorbiditeiten zoals actieve maligniteiten, gevorderde leverziekte, klasse IV of V chronische nierziekten, en hepatitis B of C werden uitgesloten. Patiënten werden gerandomiseerd naar warfarine (n=7036), hogere dosis edoxaban regime (HDER) (60 mg, n=7035), of lagere dosis edoxaban regime (LDER) (30 mg, n=7034). De mediane follow-up was 2.8 jaar. De geüpdatete Charlson Comorbidity Index (CCI) werd gebruikt om de mate van comorbiditeiten te classificeren [8]. Data werden geanalyseerd in vooraf gespecificeerde CCI categorieën: 0 (32.0% van de patiënten), 1 (7.3%), 2 (12.7%) of ≥4 (6.0%).
De primaire effectiviteituitkomst was beroerte of SEE. Primaire veiligheidsuitkomst was majeure bloeding. Netto primaire klinische uitkomsten was een samenstelling van beroerte, SEE, majeure bloeiding of sterfte.
Belangrijkste resultaten
- Jaarlijkse eventfrequenties voor de primaire effectiviteitsuitkomst waren 1.85%, 1.83%, 1.67%, 1.77% en 2.54% voor respectievelijk CCI= 0, 1, 2, 3 en ≥4, (P-trend=0.55). De incidentie van beroerte of SEE was significant lager in patiënten met CCI=0 vergeleken met diegenen met CCI ≥4 (P=0.01).
- Prevalentie van MACE was hoger in patiënten met hogere CCI. Frequenties namen toe van 3.6% bij CCI=0 tot 8.33% bij CCI≥4 (P<0.001).
- Incidentie van majeure bloedingen was significant lager in patiënten met CCI=0 (2.4%/jaar) in vergelijking met patiënten met CCI≥4 (4.7%/jaar). Frequentie van events nam toe met toenemende CCI categorie (P-trend<0.001).
- Frequentie van netto klinische uitkomsten, een samenstelling van beroerte/systemische embolieën, grote bloedingen of sterfte, was significant hoger in patiënten met hoger CCI (P-trend<0.001).
- Er was geen significante interactie van CCI score met behandeleffect van HDER vs warfarine op de primaire uitkomst. HR’s voor het primaire effectiviteitseindpunt van beroerte/SEE waren 0.88, 0.73, 0.90, 0.73, en 1.02 voor respectievelijk CCI = 0, 1, 2, 3, ≥4 (P-interactie=0.85). Voor de secundaire effectiviteitseindpunten Er werden ook geen significante behandelinteracties van CCI score met behandeleffect van HDER vs warfarine op secundaire uitkomsten geobserveerd (alle P-interacties >0.20).
- Voor het primaire veiligheidseindpunt van majeure bloedingen werd geen significante interactie gevonden van CCI score met HDER vs. warfarine (P-interactie >0.64). HR’s voor het primaire veiligheidseindpunt waren 0.83, 0.79, 0.71, 0.96, 0.81 voor respectievelijk CCI = 0, 1, 2, 3, ≥4.
- Er was geen interactie van CCI score met behandeleffect van HDER vs. warfarine op netto primaire klinische uitkomst (P-interactie 0.31).
- Er werden geen significante interacties van CCI met LDER vs. warfarine voor effectiviteituitkomsten. Wat betreft veiligheidsuitkomsten gaf LDER een significante risicoverlaging van majeure bloedingen voor verschillende CCI groepen, met een sterkere verlaging in bloedingen in de CCI=0 groep (HR:0.33, P-interactie=0.016).
Conclusie
Hogere CCI scores waren geassocieerd met hogere eventfrequenties voor beroerte, SEE, MACE en majeure bloedingen. Er werden geen significante interacties gevonden tussen de last van comorbiditeiten en de effectiviteit- en veiligheidsuitkomsten van HDER in vergelijking met warfarine. Dit suggereert dat edoxaban overwogen kan worden als een optie voor antistollingstherapie in AF patiënten, onafhankelijk van de mate van bijkomende ziekten.
Referenties
1. LaMori JC, Mody SH, Gross HJ, DiBonaventura M daCosta, Patel AA, Schein JR, Nelson WW. Burden of comorbidities among patients with atrial fibrillation. Ther Adv Cardiovasc Dis 2013;7:53–62.
2. Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R. A Novel User-Friendly Score (HAS BLED) To Assest 1-Year Risk of Major Bleeding in Patients With Atrial Fibrillation. CHEST J 2010;138:1093–1100.
3. Lip GYH, Frison L, Halperin JL, Lane DA. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED score. J Am Coll Cardiol 2011;57:173–180.
4. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann. Intern. Med. 2007. p. 857–867.
5. Ogilvie IM, Newton N, Welner SA, Cowell W, Lip GYH. Underuse of Oral Anticoagulants in Atrial Fibrillation: A Systematic Review. Am J Med 2010;123:638-645.e4.
6. Cowan C, Healicon R, Robson I, Long WR, Barrett J, Fay M, Tyndall K, Gale CP. The use of anticoagulants in the management of atrial fibrillation among general practices in England. Heart 2013;99:1166–1172.
7. Vanbeselaere V, Truyers C, Elli S, Buntinx F, Witte H De, Degryse J, Henrard S, Vaes B. Association between atrial fibrillation, anticoagulation, risk of cerebrovascular events and multimorbidity in general practice: a registry-based study. BMC Cardiovasc Disord London: BioMed Central; 2016;16:61.
8. Quan H, Li B, Couris CM, Fushimi K, Graham P, Hider P, Januel JM, Sundararajan V. Updating and validating the charlson comorbidity index and score for risk adjustment in hospital discharge abstracts using data from 6 countries. Am J Epidemiol 2011;173:676–682.