Effect van vroege versus late combinatietherapie met statine en ezetimibe op MACE na MI

In een analyse van het SWEDEHEART-register van >35.000 statinebehandelde patiënten met een recent MI was vroege toevoeging van ezetimibe geassocieerd met een lager MACE-risico vergeleken met een late start van ezetimibe of geen combinatietherapie.

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Leosdottir M, Schubert J, Brandts J, et al. - Early Ezetimibe Initiation After Myocardial Infarction Protects Against Later Cardiovascular Outcomes in the SWEDEHEART Registry. J Am Coll Cardiol. 2025 Apr 22;85(15):1550-1564. doi: 10.1016/j.jacc.2025.02.007.

Introductie en methoden

Achtergrond

Bij patiënten met een MI leidde een gecombineerde lipidenverlagende therapie (lipid-lowering therapy, LLT) bestaande uit een statine en ezetimibe die werd gestart vóór ontslag uit het ziekenhuis tot een lagere LDL-c-waarde en verbetering van de cardiovasculaire uitkomsten in vergelijking met statinemonotherapie [1]. Klinische richtlijnen bevelen echter een stapsgewijze benadering aan om de LDL-c-waarde te verlagen, beginnend met statinetherapie met hoge intensiteit vroeg na het MI en escalatie van de behandeling na volgende LDL-c-metingen, met eerst toevoeging van ezetimibe en vervolgens een PCSK9-remmer voor patiënten die er niet in slagen de LDL-c-streefwaarde te bereiken [2-4].

Doel van de studie

De auteurs onderzochten het effect van vroegtijdige combinatietherapie met een statine en ezetimibe versus uitgestelde toevoeging van ezetimibe aan statinetherapie op de cardiovasculaire uitkomsten bij patiënten met een recent MI in de dagelijkse klinische praktijk.

Methoden

In deze observationele studie werden prospectief verzamelde gegevens van 35.826 LLT-naïeve patiënten (leeftijd: 18-79 jaar) die in een Zweeds ziekenhuis waren opgenomen voor MI van 1 januari 2015 tot 23 september 2022 en die statinetherapie kregen bij ontslag, verzameld uit het SWEDEHEART-register (Swedish Web-System for Enhancement and Development of Evidence-Based Care in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies). Exclusiecriteria waren onder andere LDL-c <1,4 mmol/l (<55 mg/dl) bij aanvang van de studie. De mediane follow-uptijd was 3,96 jaar (Q1-Q3: 2,15-5,81), waarin 2570 deelnemers MACE doormaakten.

De volgende 3 blootstellingsgroepen werden gedefinieerd: (1) vroege combinatie-LLT, met ezetimibe verstrekt ≤12 weken na ontslag (dit was de referentiegroep; n=6040; 16,9%), (2) late combinatie-LLT, met ezetimibe verstrekt 13 weken-16 maanden na ontslag (n=6495; 18,1%) en (3) geen ezetimibe verstrekt gedurende de eerste 16 maanden na ontslag (n=23.291; 65,0%). Om mogelijke confounding en immortal time bias te minimaliseren, gebruikten de auteurs het target trial emulation-raamwerk met een clone-censor-weight-benadering om een hypothetische RCT na te bootsen op basis van observationele gegevens.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was MACE, bestaande uit totale sterfte, niet-fataal MI en niet-fatale beroerte. De secundaire uitkomstmaten omvatten de individuele componenten van de primaire uitkomstmaat en cardiovasculaire sterfte.

Belangrijkste resultaten

• Na 1 jaar was de niet-gecorrigeerde incidentie van MACE (per 100 patiëntjaren) 1,79 bij patiënten die vroege combinatietherapie met ezetimibe kregen, 2,58 bij degenen die late combinatie-LLT hadden en 4,03 bij degenen die geen ezetimibe kregen.
• Vergeleken met patiënten met vroege combinatie-LLT was het gewogen risicoverschil voor MACE bij patiënten met late combinatie-LLT 0,6% (95%BI: 0,1-1,1%; P<0,01) na 1 jaar, 1,1% (95%BI: 0,3-2,0%; P<0,01) na 2 jaar en 0,7% (95%BI: -0,6% tot 2,3%; P=0,18) na 3 jaar. Gedurende een follow-upduur van 3 jaar was de gecorrigeerde HR 1,14 (95%BI: 0,95-1,41).
• Voor patiënten die geen ezetimibe gebruikten, was het gewogen risicoverschil voor MACE vergeleken met de referentiegroep 0,7% (95%BI: 0,2-1,3%; P<0,01) na 1 jaar, 1,6% (95%BI: 0,8-2,5%; P<0,01) na 2 jaar en 1,9% (95%BI: 0,8-3,1%; P<0,01) na 3 jaar. De gecorrigeerde HR over 3 jaar was 1,29 (95%BI: 1,12-1,55).
• De cumulatieve incidentie van de individuele componenten van de primaire uitkomstmaat vertoonde een vergelijkbaar patroon, waarbij patiënten die geen ezetimibe kregen de hoogste risico's hadden in vergelijking met de referentiegroep.
• Vergeleken met patiënten met vroege combinatie-LLT was het risico op cardiovasculaire sterfte na 3 jaar verhoogd bij zowel deelnemers met late combinatie-LLT (gecorrigeerde HR: 1,64; 95%BI: 1,15-2,63) als de groep zonder ezetimibe (gecorrigeerde HR: 1,83; 95%BI: 1,35-2,69).
• Hypothetisch gezien zouden 477 MACE voorkomen kunnen worden als alle patiënten vroege combinatie-LLT kregen.

Conclusie

Uit deze observationele studie met SWEDEHEART-registergegevens van >35.000 LLT-naïeve patiënten met een recent MI bleek dat vroege toevoeging van ezetimibe (≤12 weken na ontslag uit het ziekenhuis) aan statinetherapie geassocieerd was met een lager risico op MACE vergeleken met een late start van ezetimibe (13 weken-16 maanden na ontslag) of geen combinatietherapie. De auteurs merken op dat in de 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes wel wordt voorgesteld om combinatietherapie met een statine in een hoge dosis en ezetimibe te overwegen tijdens de ziekenhuisopname van ACS-patiënten (aanbeveling van klasse II, niveau van bewijs B) [5].

Vind dit artikel online op J Am Coll Cardiol.

Referenties

1. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372:2387–2397.
2. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the management of blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2019;73:e285–e350.
3. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41:111–188.
4. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al. 2021 ESC guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42:3227–3337.
5. Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, et al. 2023 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023;44:3720–3826.