Effecten van cardiale myosineremmer op inspanningsprestatie bij obstructieve HCM

De cardiale myosineremmer mavacamten verbetert meerdere inspanningsparameters, naast de piekzuurstofopname, bij patiënten met symptomatische obstructieve hypertrofische cardiomyopathie (HCM) vergeleken met placebo, zo blijkt uit een verkennende analyse van de EXPLORER-HCM-studie.

Effects of Mavacamten on Measures of Cardiopulmonary Exercise Testing Beyond Peak Oxygen Consumption: A Secondary Analysis of the EXPLORER-HCM Randomized Trial
Literatuur - Wheeler MT, Olivotto I, Elliott PM, et al. - JAMA Cardiol. 2023 Jan 18;e225099 [Online ahead of print]. doi: 10.1001/jamacardio.2022.5099

Introductie en methoden

Achtergrond

Eerder werden in de EXPLORER-HCM-studie de werkzaamheid en veiligheid van de cardiale myosineremmer mavacamten onderzocht bij patiënten met symptomatische obstructieve hypertrofische cardiomyopathie (HCM). Deze RCT toonde dat behandeling met mavacamten klachten verminderde en de piekzuurstofopname (pVO2) verbeterde vergeleken met placebo [1]. De effecten van mavacamten op andere maximale en submaximale parameters van de inspanningsprestatie in deze populatie blijven echter onduidelijk.

Doel van de studie

Het doel van de studie was het effect van mavacamten op de inspanningsfysiologie te onderzoeken met behulp van een cardiopulmonale inspanningstest (cardiopulmonary exercise testing, CPET) bij patiënten met symptomatische obstructieve HCM en daardoor de kennis over deze ziekte uit te breiden.

Methoden

Dit was een vooraf gespecificeerde verkennende analyse van de EXPLORER-HCM-studie (Mavacamten for treatment of symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy). In deze multinationale, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT werden 251 patiënten met symptomatische obstructieve HCM gerandomiseerd naar mavacamten (startdosis van 5 mg) of een overeenkomstige placebo gedurende 30 weken. CPET werd uitgevoerd aan de hand van een gestandaardiseerd loopband- of fietsergometertestprotocol op baseline en na 30 weken.

Uitkomstmaten

Naast pVO2 (dat een component van de samengestelde primaire uitkomstmaat en een vooraf gespecificeerde secundaire werkzaamheidsuitkomstmaat was), werden de volgende vooraf gespecificeerde verkennende cardiovasculaire en prestatieparameters beoordeeld: kooldioxide-output (VCO2), minuutventilatie (VE), piek-VE/VCO2-ratio, ventilatoire efficiëntie (VE/VCO2-helling), piek-respiratoire-uitwisselingsratio (RER), piekcirculatievermogen (pVO2 × piek-systolische bloeddruk), ventilatievermogen (piek-systolische bloeddruk/VE/VCO2-helling), piek-metabole equivalenten (MET’s), partiële druk van maximale CO2-waarde (PETCO2), piekinspanningstijd, ventilatoire drempel en VO2/werklast-helling.

Belangrijkste resultaten

• Mavacamten verbeterde de volgende CPET-parameters tijdens piekinspanning in vergelijking met placebo na 30 weken: piek-VE/VCO2-ratio (kleinste-kwadraten (least-squares, LS) gemiddeld verschil: -2,2; 95%BI: -3,05 tot -1,26; P<0,001), piek-MET’s (LS-gemiddeld verschil: 0,4; 95%BI: 0,17-0,60; P<0,001), piekcirculatievermogen (LS-gemiddeld verschil: 372,9 ml/kg/min × mmHg; 95%BI: 153,12-592,61; P=0,001), piek-PETCO2 (LS-gemiddeld verschil: 2,0 mmHg; 95%BI: 1,12-2,79; P<0,001) en piekinspanningstijd (LS-gemiddeld verschil: 0,7 min; 95%BI: 0,13-1,24; P=0,02).
• Er was geen significant verschil in piek-RER tussen de mavacamten- en placebogroep.
• Wat betreft de CPET-parameters tijdens niet-piekinspanning resulteerde behandeling met mavacamten versus placebo in verbetering van de VE/VCO2-helling (LS-gemiddeld verschil: -2,6; 95%BI: -3,58 tot -1,52; P<0,001), het ventilatievermogen (LS-gemiddeld verschil: 0,6 mmHg; 95%BI: 0,29-0,90; P<0,001), de PETCO2 in rust (LS-gemiddeld verschil: 0,8 mmHg; 95%BI: 0,07-1,53; P=0,03) en de VO2/werklast-helling (LS-gemiddeld verschil: 0,04; 95%BI: 0,002-0,086; P=0,04).
• Een numerieke, zij het niet-significante, trend naar verbetering ten gunste van mavacamten ten opzichte van placebo werd waargenomen voor de ventilatoire drempel (LS-gemiddeld verschil: 0,6 ml/kg/min; 95%BI: -0,03 tot 1,17 ml/kg/min; P=0,06).
• In aanvullende analyses werd een negatieve correlatie gezien tussen verandering in de pVO2 en verandering in de log2-NT-proBNP-waarde na 30 weken in de mavacamtengroep (Pearson-correlatiecoëfficiënt: -0,30; P=0,002), maar niet in de placebogroep (Pearson-correlatiecoëfficiënt: 0,064; P=0,48).
• In de mavacamtengroep was er ook een positieve correlatie tussen verbetering van de VE/VCO2-helling en vermindering van de NT-proBNP-waarde (Pearson-correlatiecoëfficiënt: 0,27; P=0,003). Er was echter geen significant verband tussen de VE/VCO2-helling en de door de patiënt gerapporteerde symptomen.

Conclusie

Referenties

Vind dit artikel online op JAMA Cardiol.