Effectiviteit en veiligheid van ivabradine bij patiënten met ernstig hartfalen

Borer JS, Böhm M, Ford I, et al.
Am J Cardiol. 2014;113:497-503. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.10.033.

Achtergrond

De Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial (SHIFT) studie toonde aan dat verlaging van de hartfrequentie met de If remmer ivabradine de klinische uitkomst significant verbeterde bij patiënten met chronisch systolisch HF. [1] Deze post-hoc analyse van SHIFT onderzocht de effectiviteit en veiligheid van ivabradine bij patiënten met ernstig HF (NYHA klasse IV en/of LVEF ≤ 20 %). Ernstig HF (NYHA klasse IV) is geassocieerd met relatief slechte uitkomsten (28 % mortaliteit bij 1 jaar vs 7 % en 15 % voor NYHA klasse II en III, respectievelijk). [2,3]
De ernst van HF kan ook worden beschreven in termen van linker ventriculaire systolische functie. Trialgegevens wijzen op een stijging van 39% in sterfte door alle oorzaken voor elke 10% verlaging in de linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) lager dan normaal; de meeste HF-gerelateerde sterfgevallen komen voor bij patiënten met de laagste LVEF (gedefinieerd als ≤ 22%). [4,5] Patiënten met ernstig HF zijn het moeilijkst te behandelen en hebben ook het meeste behoefte aan een behandeling beter dan de conventionele voor HF (zorgvuldige optimalisatie van de behandeling is mogelijk  niet voldoende effectief [6,7]) .
In deze post-hoc-analyse werd het effect van ivabradine op de uitkomsten op basis van de ernst van HF op baseline beoordeeld. Patiënten met ernstig HF werden gedefinieerd als alle patiënten in NYHA klasse IV en NYHA klasse II of III met LVEF ≤ 20 %. De complementaire groep patiënten met minder ernstig HF waren die in de klassen II of III met LVEF > 20%. Om de relevantie van de resultaten bij patiënten met ernstig HF volgens deze definitie te testen, werden de volgende subgroepen ook geanalyseerd: patiënten in NYHA klasse IV; patiënten in NYHA klasse II of III met LVEF ≤ 20 %; patiënten in NYHA klasse II of III met LVEF ≤ 15%, en patiënten in NYHA klasse IV met LVEF ≤ 15%, en het effect bij patiënten met ernstig of minder ernstige HF en hartslag in rust ≥ 75 slagen/min op baseline.
De primaire uitkomstmaat was een samengestelde van cardiovasculaire sterfte of hospitalisatie voor verslechtering van HF. Andere eindpunten waren de individuele componenten van het primaire eindpunt, sterfte door alle oorzaken, HF sterfte en hospitalisatie voor alle oorzaken.

Belangrijkste resultaten

• In de placebogroep trad het primaire samengestelde eindpunt op bij 42% van de patiënten met ernstig HF versus 27% voor de minder ernstige HF groep (p < 0.001).
• Het effect van ivabradine bereikte geen statistische significantie versus placebo bij patiënten met ernstig HF, maar er waren wel substantiële nominale reducties in het relatieve risico voor het primaire samengestelde eindpunt (16%, p = 0.16), sterfte door alle oorzaken (22%, p = 0.096), cardiovasculaire sterfte (22%, p = 0.11), HF sterfte (37%, p = 0.067) en hospitalisatie voor verslechtering van HF (17%, p = 0.21).
• In de groep met ernstig HF en een hartslag ≥ 75 slagen/min, was ivabradine geassocieerd met significante reducties versus placebo in het risico voor het primaire samengestelde eindpunt (25%, p = 0.045), sterfte door alle oorzaken (34%, p = 0.018), cardiovasculaire sterfte (32%, p = 0.034), HF sterfte (59%, p = 0.005) en hospitalisatie voor verslechtering van HF (30%, p = 0.042).
• In de groep met ernstig HF verbeterde 38% van de met ivabradine behandelde patiënten in NYHA klasse, versus 29% van de met placebo behandelde patiënten (p = 0.009).
• Ivabradine had een aanvaardbaar veiligheidsprofiel, grotendeels niet te onderscheiden van dat van placebo.

Conclusie

Het effect van ivabradine in het verminderen van uitkomsten, inclusief de primaire uitkomstmaat, sterfte door alle oorzaken, HF sterfte en hospitalisatie voor verslechtering van HF, is consistent bij patiënten met ernstig en met minder ernstig HF, zonder een statistisch significante interactie tussen de resultaten in de 2 groepen.
Het opnemen van ivabradine in de behandeling van patiënten met ernstig HF is veilig en kan resultaten verbeteren, zelfs als ook β blokkers worden toegediend.

Referenties

1. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet 2010;376:875e885.
2. McMurray JJ. Clinical practice. Systolic heart failure. N Engl J Med 2010;362:228e238.
3. Muntwyler J, Abetel G, Gruner C, Follath F. One-year mortality among unselected outpatients with heart failure. Eur Heart J 2002;23:1861e1866.
4. Pocock SJ, Wang D, Pfeffer MA, et al. Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure. Eur Heart J 2006;27:65e75.
5. Solomon SD, Anavekar N, Skali H, et al. Influence of ejection fraction on cardiovascular outcomes in a broad spectrum of heart failure patients. Circulation 2005;112:3738e3744
6. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2012;33:1787e1847.
7. McMurray JJ. Clinical practice. Systolic heart failure. N Engl J Med 2010;362:228e238.

Vind deze publicatie op Pubmed