Factor Xa remmer effectief en veilig in AF patiënten met leverziekte
In een subanalyse van de ENGAGE AF-TIMI 48 studie was effectiviteit en veiligheid van hoge dosis edoxaban vergelijkbaar in AF patiënten met en zonder leverziekte.
Edoxaban Versus Warfarin in Patients With Atrial Fibrillation and History of Liver DiseaseLiteratuur - Qamar A, Antman EM, Ruff CT et al. - JACC 2019;74:179–89, doi.org/10.1016/j.jacc.2019.04.061
Introductie en methoden
Leverziekte is geassocieerd met verhoogd risico op atriumfibrilleren (AF) [1,2] en AF patiënten met leverziekte hebben antistolling nodig. Er is echter een verhoogd risico op bloedingen in deze patiënten door een verlaagde productie van stollingsfactoren, trombocytopenie en een verhoogde fibrinolyse [3]. Gerandomiseerde klinische trials die directe orale antistollingsmiddelen (DOACs) onderzoeken excluderen vaak patiënten met leverziekte [4-6]. Bovendien worden DOACs gemetaboliseerd door het hepatobiliaire systeem en het is daarom mogelijk dat patiënten met leverziekte veranderde niveaus van medicijnen hebben, wat antistolling en bloedingsrisico beïnvloedt.
De directe orale factor Xa remmer edoxaban wordt geklaard door de lever (tot 50%) en de nieren (50%) [7]. In de ENGAGE AF-TIMI 48 (Effective Anticoagulation With Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation–Thrombolysis In Myocardial Infarction Study 48), was de hogere dosis edoxaban niet-inferieur aan warfarine in het voorkomen van het primaire eindpunt van stroke of systemische embolische events (SSEE) en was geassocieerd met significant lager aantal grote bloedingen, intracraniële bloedingen, en CV sterfte [8]. Gebaseerd op deze resultaten werd edoxaban goedgekeurd door de FDA voor de preventie van stroke of systemische embolie in AF patiënten.
Er zijn een paar studies gedaan naar edoxaban en andere DOACs in patiënten met leverziekte [9-12] en gebaseerd op deze resultaten, beveelt de FDA gebruik van edoxaban zonder dosisaanpassing aan in patiënten met milde hepatische verslechtering en raadt af het te gebruiken in patiënten met matige en ernstige hepatische verslechtering.
In deze analyse van de EGAGE AF-TIMI 48 studie werden farmacokinetiek, farmacodynamiek, effectiviteit en veiligheid van edoxaban vs. warfarine in AF patiënten met en zonder leverziekte onderzocht. ENGAGE AF-TIMI 48 includeerde 21,105 patiënten ≥21 jaar met AF en een CHADS2 score ≥2. Geschiedenis van leverziekte was bepaald door de onderzoeker op locatie, of bepaald door verhoogde leverenzymen tijdens randomisatie. Patiënten werden toegewezen in een 1:1:1 ratio om hoge dosis edoxaban, lagere dosis edoxaban of warfarine te ontvangen. Mediane follow-up was 2.8 jaar.
Belangrijkste resultaten
- Van 21,105 patiënten die geïncludeerd waren in ENGAGE AF-TIMI 48, hadden 1,083 (5.1%) een geschiedenis van leverziekte.
- Er was geen verschil tussen patiënten met leverziekte in vergelijking met patiënten zonder leverziekte voor het risico op SSEE, ischemische SSEE of hemorragische stroke. Ook waren risico op totale sterfte, CV sterfte en myocardinfarct niet verschillend tussen groepen.
- Risico op ISTH grote bloedingen was hoger in patiënten met leverziekte dan in diegenen zonder (adjHR: 1.38, 95%CI: 1.10-1.74, P=0.006), als ook grote of klinisch relevante niet-grote bloedingen. Intracraniële bloeding en fatale bloeding waren niet verschillend tussen groepen.
- Er waren geen significante verschillen in PK en PD bepalingen van edoxaban in patiënten met leverziekte in vergelijking met diegenen zonder.
- Jaarlijkse aantallen van SSEE waren vergelijkbaar met hoge dosis edoxaban vs. warfarine in patiënten zonder leverziekte (HR: 0.86; 95%CI: 0.73-1.01) in vergelijking met patiënten zonder leverziekte (HR: 1.11, 95%CI:0.54-2.30) (Pinteractie=0.47). Er waren ook geen interacties voor de individuele componenten ischemische stroke, hemorragische stroke, systemisch embolisch events of totale sterfte.
- Jaarlijkse aantallen van ISTH grote bloedingen waren vergelijkbaar met hoge dosis edoxaban vs. warfarine in patiënten zonder leverziekte (HR: 0.80, 95%CI:0.70-0.91) in vergelijking met diegenen zonder leverziekte (HR: 0.91, 95%CI:0.56-1.47) (P-interactie=0.63). Geen significante interactie werd gezien voor fatale bloeding en klinisch relevante niet-grote bloeding of grote bloeding met aanwezigheid van leverziekte.
- Primaire netto klinische uitkomst, een samenstelling van SSEE, grote bloeding of sterfte door alle oorzaken voor hoge dosis edoxaban vs. warfarine was niet verschillend tussen patiënten zonder leverziekte (HR: 0.86) of met leverziekte (HR:1.07) (P-interactie=0.26).
- Er was geen significant verschil in aantallen van ernstige, matige, milde of minimale leveraandoeningen tussen lage dosis edoxaban, hoge dosis edoxaban en warfarinegroepen.
Conclusie
In deze analyse van de ENGAGE AF-TIMI 48 studie was risico op trombotisch events niet verhoogd in AF patiënten met leverziekte, maar risico op bloeding was verhoogd in vergelijking met AF patiënten zonder leverziekte. Effectiviteit en veiligheid van hoge dosis edoxaban in vergelijking met warfarine was vergelijkbaar in patiënten met leverziekte vs. diegenen zonder. PK en PD profielen van edoxaban waren vergelijkbaar in patiënten met en zonder leverziekte en hepatische nadelige events waren vergelijkbaar in groepen.
Referenties
1. Wijarnpreecha K, Boonpheng B, Thongprayoon C, Jaruvongvanich V, Ungprasert P. The association between non-alcoholic fatty liver disease and atrial fibrillation: a meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2017;41:525–32.
2. Alonso A, Misialek JR, Amiin MA, et al. Circulating levels of liver enzymes and incidence of atrial fibrillation: the Atherosclerosis Risk in Communities cohort. Heart 2014;100:1511–6.
3. Qamar A, Vaduganathan M, Greenberger NJ, Giugliano RP. Oral anticoagulation in patients with liver disease. J Am Coll Cardiol 2018;71:2162–75.
4. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361:1139–51.
5. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981–92.
6. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:883–91.
7. Parasrampuria DA, Truitt KE. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of edoxaban, a nonvitamin K antagonist oral anticoagulant that inhibits clotting factor Xa. Clin Pharmacokinet 2016; 55:641–55.
8. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369:2093–104.
9. Mendell J, Johnson L, Chen S. An open-label, phase 1 study to evaluate the effects of hepatic impairment on edoxaban pharmacokinetics and pharmacodynamics. J Clin Pharmacol 2015;55:
1395–405.
10. Stangier J, Stahle H, Rathgen K, Roth W, Shakeri-Nejad K. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of dabigatran etexilate, an oral direct thrombin inhibitor, are not affected by moderate hepatic impairment. J Clin Pharmacol 2008;48:1411–9.
11. Kubitza D, Roth A, Becka M, et al. Effect of hepatic impairment on the pharmacokinetics and
pharmacodynamics of a single dose of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Brit J Clin Pharmacol 2013;76:89–98.
12. Frost CE, Yu Z, Wang J, et al. Single-dose safety and pharmacokinetics of apixaban in subjects with mild or moderate hepatic impairment (abstr). Clin Pharmacol Ther 2009;85 Suppl 1. S34 (PI-84).