Fase 2-studieresultaten van GIP-, GLP-1- en glucagonreceptoragonist voor behandeling van obesitas
Bij patiënten met obesitas maar zonder DM2 induceerde subcutaan retatrutide eenmaal per week een aanzienlijke en dosisafhankelijke gewichtsvermindering na 24 én 48 weken vergeleken met placebo. Het geneesmiddel was in het algemeen ook veilig.
Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 TrialLiteratuur - Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. - N Engl J Med. 2023 Jun 26 [Online ahead of print]. doi: 10.1056/NEJMoa2301972
Introductie en methoden
Achtergrond
Om een effectieve behandeling voor obesitas te vinden, worden momenteel verschillende nutriëntgestimuleerde, hormoongebaseerde therapieën ontwikkeld die gericht zijn op de neuro-endocriene mechanismen die ten grondslag liggen aan de ziekte [1-6]. Retatrutide (LY3437943) is een drievoudige agonist gericht op de receptoren van glucoseafhankelijke insulinotrope polypeptide (GIP), GLP-1 en glucagon. Een recente fase 1b-studie liet zien dat DM2-patiënten die werden behandeld met retatrutide 12 mg circa 10% meer lichaamsgewicht verloren dan degenen die placebo kregen [7].
Doel van de studie
De auteurs onderzochten de werkzaamheid, bijwerkingen en veiligheid van subcutaan retatrutide in verschillende doses en dosisescalatieschema’s bij patiënten met obesitas maar zonder DM2.
Methoden
In deze multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 2-RCT uitgevoerd in de VS werden 338 volwassenen met een BMI van 30-50 kg/m² of een BMI van 27-29 kg/m² plus ≥1 gewichtsgerelateerde aandoeningen, maar zonder DM2, geïncludeerd. De deelnemers werden gerandomiseerd in een verhouding van 2:1:1:1:2:2 naar subcutaan retatrutide 1 mg, 4 mg (initiële dosis: 2 mg), 4 mg (initiële dosis: 4 mg), 8 mg (initiële dosis: 2 mg), 8 mg (initiële dosis: 4 mg) of 12 mg (initiële dosis: 2 mg), of placebo eenmaal per week gedurende 48 weken. Daarna ondergingen de patiënten een veiligheidsfollow-up van 4 weken.
Uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat was de procentuele verandering in lichaamsgewicht vanaf de baselinewaarde tot 24 weken. Secundaire uitkomstmaten waren de procentuele verandering in lichaamsgewicht vanaf de baselinewaarde tot 48 weken, een gewichtsvermindering van ≥5%, ≥10% of ≥15% na 24 en 48 weken en de verandering in gewicht, BMI en middelomtrek vanaf de baselinewaarde tot 24 en 48 weken.
Beoordelingen van de veiligheid omvatten (ernstige) nadelige events.
Belangrijkste resultaten
Werkzaamheid
- De kleinste-kwadraten (least-squares, LS) gemiddelde procentuele verandering in lichaamsgewicht na 24 weken (primaire uitkomstmaat) was -7,2% in de retatrutide 1 mg-groep (n=69), -12,9% in de gecombineerde retatrutide 4 mg-groep (n=67), -17,3% in de gecombineerde retatrutide 8 mg-groep (n=70) en -17,5% in de retatrutide 12 mg-groep (n=62), vergeleken met -1,6% in de placebogroep (n=70).
- De LS-gemiddelde procentuele verandering na 48 weken (secundaire uitkomstmaat) was -8,7% in de retatrutide 1 mg-groep, -17,1% in de gecombineerde retatrutide 4 mg-groep, -22,8% in de gecombineerde retatrutide 8 mg-groep en -24,2% in de retatrutide 12 mg-groep, vergeleken met -2,1% in de placebogroep.
- Na 48 weken werd een gewichtsvermindering van ≥5%, ≥10% en ≥15% waargenomen bij respectievelijk 92%, 75% en 60% van de deelnemers die retatrutide 4 mg kregen (beide startdoses), bij 100%, 91% en 75% van degenen die werden behandeld met retatrutide 8 mg (beide startdoses), bij 100%, 93% en 83% van degenen die retatrutide 12 mg namen en bij 27%, 9% en 2% van degenen die placebo kregen.
- De LS-gemiddelde vermindering van de tailleomtrek na 48 weken varieerde van 6,5 tot 19,6 cm in de retatrutidegroepen vergeleken met 2,6 cm in de placebogroep.
Veiligheid
- Tijdens de behandelperiode werden nadelige events gemeld bij 73-94% van de patiënten in de retatrutidegroepen (hoogste incidentie in de 8 mg- en 12 mg-groepen) en bij 70% van de patiënten in de placebogroep.
- De vaakst gemelde nadelige events waren gastro-intestinaal (misselijkheid, diarree, braken en constipatie) en traden vaker op met retatrutide dan met placebo. Deze events waren dosisgerelateerd en meestal licht tot matig ernstig van aard en konden gedeeltelijk worden verminderd met een lagere startdosis (2 mg vs. 4 mg).
- Nadelige events die leidden tot staken van het studiegeneesmiddel traden op bij 6-16% van de patiënten die retatrutide kregen en bij geen van de deelnemers die placebo namen.
- De incidentie van ernstige nadelige events was 4% in de placebogroep en varieerde van 0% tot 6% in de retatrutidegroepen.
- Tot 24 weken was er een dosisafhankelijke stijging van de hartfrequentie met retatrutide, die in de weken daarna weer daalde.
Conclusie
Deze fase 2-studie bij volwassen patiënten met obesitas maar zonder DM2 toonde dat behandeling met subcutaan retatrutide 12 mg eenmaal per week resulteerde in een placebogecorrigeerde LS-gemiddelde gewichtsvermindering van 16% na 24 weken en van 22% na 48 weken. Het veiligheidsprofiel van retatrutide was vergelijkbaar met dat wat eerder werd gezien met GLP-1RA’s en GIP-GLP-1-receptoragonisten. Momenteel loopt een fase 3-studie van langere duur.
Referenties
1. Rosen CJ, Ingelfinger JR. Shifting tides offer new hope for obesity. N Engl J Med 2022;387:271-3.
2. Jastreboff AM, Aronne LJ, Ahmad NN, et al. Tirzepatide once weekly for the treatment of obesity. N Engl J Med 2022;387:205-16.
3. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-weekly semaglutide in adults with overweight or obesity. N Engl J Med 2021;384:989-1002.
4. Davies M, Færch L, Jeppesen OK, et al. Semaglutide 2·4 mg once a week in adults with overweight or obesity, and type 2 diabetes (STEP 2): a randomised, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2021;397:971-84.
5. Rubino D, Abrahamsson N, Davies M, et al. Effect of continued weekly subcutaneous semaglutide vs placebo on weight loss maintenance in adults with overweight or obesity: the STEP 4 randomized clinical trial. JAMA 2021;325:1414-25.
6. Wadden TA, Bailey TS, Billings LK, et al. Effect of subcutaneous semaglutide vs placebo as an adjunct to intensive behavioral therapy on body weight in adults with overweight or obesity: the STEP 3 randomized clinical trial. JAMA 2021;325:1403-13.
7. Urva S, Coskun T, Loh MT, et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. Lancet 2022;400:1869-81.