Fase 3-studieresultaten van orale PCSK9-remmer enlicitide bij HeFH

In de CORALreef HeFH-studie verlaagde de orale PCSK9-remmer enlicitide het LDL-c significant in vergelijking met placebo bij volwassenen met HeFH die een achtergrondbehandeling met lipidenverlagende middelen kregen. Andere atherogene lipoproteïnen, zoals non-HDL-c, apoB en Lp(a), waren ook verlaagd.

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Ballantyne CM, Gellis, L, Tardif J, et al. - Efficacy and Safety of Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide in Adults With Heterozygous Familial Hypercholesterolemia A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2026 Jan 13;335(2):129-139. doi: 10.1001/jama.2025.20620.

Introductie en methoden

Achtergrond

Heterozygote familiale hypercholesterolemie (HeFH) is een veelvoorkomende genetische aandoening die gepaard gaat met een levenslange verhoging van LDL-c en een hoog risico op vroegtijdige ASCVD [1,2]. Veel patiënten met HeFH bereiken de in de richtlijnen aanbevolen LDL-c-streefwaarden niet, ondanks het gebruik van maximaal verdraagbare statines en ezetimibe. Injecteerbare PCSK9-gerichte therapieën verlagen het LDL-c bij patiënten met HeFH op efficiënte wijze, maar worden nog steeds te weinig gebruikt [3-7]. Enlicitide decanoaat is een orale, klein molecuul, macrocyclische peptide-PCSK9-remmer die is ontwikkeld om deze behandelingskloof te dichten. In de CORALreef HeFH-studie werd de werkzaamheid en veiligheid van enlicitide geëvalueerd bij volwassenen met HeFH die ondanks een achtergrondbehandeling met statines aanvullende LDL-c-verlaging nodig hadden.

Doel van de studie

Het doel van de studie was om de werkzaamheid en veiligheid van enlicitide te evalueren ten opzichte van placebo bij volwassenen met HeFH die een achtergrondbehandeling met statines kregen.

Methoden

CORALreef HeFH was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie die werd uitgevoerd op 59 locaties in 17 landen. In totaal werden 303 volwassenen met HeFH die een stabiele lipidenverlagende behandeling (matige of hoge intensiteit statine) kregen en met LDL-c ≥55 mg/dl (≥1.42 mmol/l; met ASCVD) of ≥70 mg/dl (≥1.81 mmol/l; zonder ASCVD) in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar eenmaal daags 20 mg enlicitide of placebo gedurende 52 weken.

Uitkomstmaten

De primaire uitkomstmaat was de gemiddelde procentuele verandering in LDL-c na 24 weken. Secundaire uitkomstmaten waren onder meer de gemiddelde procentuele verandering in LDL-c na 52 weken, de gemiddelde procentuele verandering in non-HDL-c en apoB na 24 weken en de mediane procentuele verandering in Lp(a) na 24 weken. Secundaire uitkomstmaten werden gecontroleerd voor multipliciteit.

Belangrijkste resultaten

• Na 24 weken was de gemiddelde procentuele verandering in LDL-c −58,2% in de enlicitidegroep, vergeleken met 2,6% in de placebogroep (verschil tussen de groepen: −59,4%; 95%BI: −65,6 tot −53,2; P<0,001).
• In de enlicitidegroep trad de daling van LDL-c op in week 4 en hield deze aan tot week 52 (verschil tussen de groepen na 52 weken: −61,5%; 95%BI: −69,4 tot −53,7; P<0,001).
• Na 24 weken waren de non-HDL-c-, apoB- en Lp(a)-waarden in de enlicitidegroep ook gedaald in vergelijking met de placebogroep (−52,3% vs. 2,1% voor non-HDL-c; −48,2% vs. 1,8% voor apoB; en Lp(a): −24,7% vs. −1,6%; alle P<0,001).
• De percentages nadelige events, ernstige nadelige events en stopzetting van de behandeling vanwege nadelige events waren vergelijkbaar tussen de twee groepen.

Conclusie

Bij volwassenen met HeFH die een achtergrondbehandeling met lipidenverlagende middelen kregen, leidde behandeling met oraal enlicitide tot een significante verlaging van LDL-c en andere atherogene lipoproteïnen in vergelijking met placebo.

Vind dit artikel online op JAMA

Referenties

1. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013;34(45):3478-3490. doi:10.1093/eurheartj/ eht273
2. Zhang Y, Pletcher MJ, Vittinghoff E, et al. Association between cumulative low-density lipoprotein cholesterol exposure during young adulthood and middle age and risk of cardiovascular events.JAMA Cardiol. 2021;6(12):1406-1413. doi:10. 1001/jamacardio.2021.3508
3. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al; Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol (OSLER) Investigators. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015;372(16): 1500-1509. doi:10.1056/NEJMoa1500858
4. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018;379 (22):2097-2107. doi:10.1056/NEJMoa1801174
5. Ginsberg HN, Rader DJ, Raal FJ, et al. Efficacy and safety of alirocumab in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia and LDL-C of 160 mg/dL or higher. Cardiovasc Drugs Ther. 2016;30(5):473-483. doi:10.1007/ s10557-016-6685-y
6. Santos RD, Stein EA, Hovingh GK, et al. Long-term evolocumab in patients with familial hypercholesterolemia.J Am Coll Cardiol. 2020;75 (6):565-574. doi:10.1016/j.jacc.2019.12.020
7. MacDougall DE, Baum SJ, Ahmed CD, McGowan MP, Wilemon KA. Trends in patient access to and utilization of prescribed PCSK9 inhibitors in a large US claims database from 2015 to 2021. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2024;17 (2):e009988. doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.123. 009988