Fase 3-studieresultaten van semaglutide bij MASH met leverfibrose

In een interimanalyse van ESSENCE onder patiënten met metabole-disfunctie-geassocieerde steatohepatitis (MASH) en leverfibrose resulteerde subcutaan semaglutide 2,4 mg eenmaal per week in histologische reductie van steatohepatitis en fibrose vergeleken met placebo, zonder nieuwe veiligheidsrisico’s.

Deze samenvatting is gebaseerd op de publicatie van Sanyal AJ, Newsome PN, Kliers I, et al. - Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis. N Engl J Med. 2025 Jun 5;392(21):2089-2099. doi: 10.1056/NEJMoa2413258.

Introductie en methoden

Achtergrond

Metabole-disfunctie-geassocieerde steatohepatitis (metabolic dysfunction–associated steatohepatitis, MASH; voorheen niet-alcoholische steatohepatitis genoemd) wordt gekenmerkt door steatose, hepatocellulaire schade en ontsteking [1-3], wat kan leiden tot leverfibrose, levercirrose en hepatocellulair carcinoom [4,5]. Patiënten met MASH hebben ook een verhoogd risico op HVZ [6]. In een eerdere fase 2-RCT onder MASH-patiënten met leverfibrose resulteerde eenmaal daagse toediening van subcutaan semaglutide (0,1-0,4 mg) gedurende 72 weken in een hoger percentage patiënten met resolutie van steatohepatitis zonder verslechtering van fibrose in vergelijking met placebo [7].

Doel van de studie

De auteurs onderzochten de werkzaamheid en veiligheid van subcutaan semaglutide 2,4 mg eenmaal per week bij patiënten met MASH en leverfibrose.

Methoden

De ESSENCE-studie (Effect of Semaglutide in Subjects with Non-cirrhotic Non-alcoholic Steatohepatitis) is een lopende, internationale, multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-RCT waarin 1197 patiënten met door leverbiopsie bevestigde MASH en fibrosestadium 2 of 3 volgens de classificatie van de Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network (NASH CRN) werden gerandomiseerd in een 2:1-verhouding naar subcutaan semaglutide 2.4 mg eenmaal per week of placebo gedurende 240 weken, als aanvulling op de standaardbehandeling. De studie bestaat uit 2 delen: deel 1 richt zich op histologische events, terwijl het doel van deel 2 klinische uitkomsten zijn.

De huidige analyse was een geplande tussentijdse analyse die werd uitgevoerd na 72 weken en waarin de eerste 800 gerandomiseerde patiënten werden onderzocht.

Uitkomstmaten

De primaire werkzaamheidsuitkomstmaten van deel 1 waren: (1) resolutie van steatohepatitis (d.w.z.: nonalcoholic fatty liver disease activity score (NAS) voor hepatocellulair ballooning: 0 punten, en NAS voor ontsteking: 0-1 punten) zonder verslechtering van leverfibrose en (2) reductie van leverfibrose (d.w.z.: reductie op NASH CRN fibrosisschaal ≥1 stadia) zonder verslechtering van steatohepatitis, beide beoordeeld na 72 weken. De bevestigende secundaire werkzaamheidsuitkomstmaten, gecontroleerd voor multipliciteit, werden hiërarchisch getest in de volgende volgorde: de verandering in het lichaamsgewicht vanaf de aanvang van de studie tot 72 weken, het percentage patiënten met zowel resolutie van steatohepatitis als reductie van leverfibrose na 72 weken en de verandering in de lichamelijke pijnscore op de 36-Item Short Form Health Survey (SF-36) vanaf de studieaanvang tot 72 weken.

De belangrijkste veiligheidsuitkomstmaten waren adverse events en laboratoriumparameters.

Belangrijkste resultaten

Werkzaamheid

• Na 72 weken werd resolutie van steatohepatitis zonder verslechtering van leverfibrose (eerste primaire uitkomstmaat) waargenomen bij 62,9% van de 534 patiënten die werden behandeld met semaglutide en bij 34,3% van de 266 patiënten die placebo kregen (geschat verschil: 28,7 procentpunten; 95%BI: 21,1-36,2; P<0,001).
• Reductie van leverfibrose zonder verslechtering van steatohepatitis na 72 weken (tweede primaire uitkomstmaat) trad op bij 36,8% van de patiënten in de semaglutidegroep en bij 22,4% van degenen in de placebogroep (geschat verschil: 14,4 procentpunten; 95%BI: 7,5-21,3; P<0,001).
• De gemiddelde procentuele verandering in het lichaamsgewicht vanaf de studieaanvang tot 72 weken was -10,5% in de semaglutidegroep en -2,0% in de placebogroep (geschat verschil: -8,5 procentpunten; 95%BI: -9,6 tot -7,4; P<0,001).
• Een hoger percentage patiënten in de semaglutidegroep toonde een combinatie van resolutie van steatohepatitis en reductie van leverfibrose vergeleken met de placebogroep (32,7% vs. 16,1%; geschat verschil: 16,5 procentpunten; 95%BI: 10,2-22,8; P<0,001).
• Er was geen statistisch significant verschil in de gemiddelde verandering in de lichamelijke pijnscore op de SF-36 vanaf de studieaanvang tot 72 weken tussen met semaglutide behandelde patiënten en placebobehandelde patiënten (0,9 vs. -0,5 punten; geschat verschil: 1,3; 95%BI: 0,0-2,7; P=0,05).

Veiligheid

• In de veiligheidsanalysepopulatie (n=1195) was de frequentie van adverse events 86,3% in de semaglutidegroep (n=800) en 79,7% in de placebogroep (n=395). De meeste adverse events in beide behandelgroepen waren gastro-intestinale aandoeningen, waaronder misselijkheid, diarree, constipatie en braken.
• De incidentie van adverse events die leidden tot stopzetting van het studiegeneesmiddel was 2,6% in de semaglutidegroep en 3,3% in de placebogroep, terwijl de incidentie van ernstige adverse events 13,4% was in beide groepen.
• In totaal overleden 9 patiënten (3 in semaglutide- en 6 in placebogroep).

Conclusie

In deze geplande interimanalyse van de ESSENCE-studie onder patiënten met MASH en matige of gevorderde leverfibrose resulteerde toediening van subcutaan semaglutide 2,4 mg eenmaal per week gedurende 72 weken in meer patiënten met histologische reductie van steatohepatitis en leverfibrose vergeleken met placebo. Het veiligheidsprofiel van semaglutide was consistent met dat wat werd waargenomen in eerdere studies. De auteurs zijn van mening dat semaglutide “een holistische therapeutische benadering van zowel leverziekte als geassocieerde cardiometabole ziekten” biedt.

Vind dit artikel online op N Engl J Med.

Referenties

1. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. J Hepatol 2023; 79: 1542-56.
2. Brunt EM, Kleiner DE, Carpenter DH, et al. NAFLD: reporting histologic findings in clinical practice. Hepatology 2021; 73: 2028-38.
3. Powell EE, Wong VW, Rinella M. Nonalcoholic fatty liver disease. Lancet 2021; 397: 2212-24.
4. Taylor RS, Taylor RJ, Bayliss S, et al. Association between fibrosis stage and outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2020; 158(6): 1611-1625.e12.
5. Kleiner DE, Brunt EM, Wilson LA, et al. Association of histologic disease activity with progression of nonalcoholic fatty liver disease. JAMA Netw Open 2019; 2(10): e1912565.
6. Zannad F, Sanyal AJ, Butler J, Miller V, Harrison SA. Integrating liver endpoints in clinical trials of cardiovascular and kidney disease. Nat Med 2024; 30: 2423-31.
7. Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, et al. A placebo-controlled trial of subcutaneous semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med 2021; 384: 1113-24.