Gebruik van genetische tests verhoogt aantal diagnoses voor FH
Deze studie liet zien dat incorporatie van genetische tests resulteert in een groter aantal patiënten bij wie de diagnose FH gesteld wordt, vergeleken met classificatie uitsluitend op basis van klinische criteria.
Incorporation of genetic testing significantly increases the number of individuals diagnosed with familial hypercholesterolemiaLiteratuur - Brown EE, Byrne KH, Davis DM et al., - J Clin Lipidol. 2020. doi: 10.1016/j.jacl.2020.02.006.
Introductie en methoden
Familiare hypercholesterolemie (FH) wordt meestal veroorzaakt door pathogene varianten in APOB, LDLR, PCSK9 en LDLRAP1 en wordt gekenmerkt door verhoogde LDL-c-waarden. Patiënten lopen een hoog risico atherosclerotische CVD te ontwikkelen [1-3]. Er zijn meerdere diagnostische criteria voor FH, zoals de US Make Early Diagnoses Prevent Early Deaths Program Diagnostic Criteria (US MEDPED), Simon Broome criteria en Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) criteria [4-7]. US MEDPED houdt rekening met het totale cholesterolgehalte en de familiegeschiedenis van FH. Simon Broome en DLCN criteria houden ook rekening met fysieke tekenen van FH, persoonlijke of familiegeschiedenis van premature coronaire hartziekte of hyperlipidemie, en een positieve genetische test. Een consensusverklaring gepubliceerd in het Journal of American Collage of Cardiology (JACC) over het gebruik van genetische tests voor FH beveelt genetische tests aan bij volwassenen met LDL persistent ≥250 mg/dL (ongeacht familiegeschiedenis), bij volwassenen met LDL-c persistent ≥190 mg/dL (met familiegeschiedenis van hyperlipidemie of premature CAD) en bij volwassenen met LDL-c persistent ≥160 mg/dL (met familiegeschiedenis van hyperlipidemie en ofwel een persoonlijke of familiegeschiedenis van premature CAD) [8]. Ondanks deze criteria en aanbevelingen blijft FH echter ondergediagnosticeerd. Een mogelijke verklaring voor onderdiagnose zou kunnen zijn dat genetische tests niet in evaluaties worden meegenomen. Deze studie vergeleek het aantal diagnoses voor FH vóór en na genetische tests.
In totaal werden 134 volwassenen in de analyse geïncludeerd die werden gezien in de Advanced Lipid Disorders Clinic van het John Hopkins Hospital voor evaluatie voor FH en die genetische tests ondergingen. Pediatrische patiënten en personen met homozygote FH werden uitgesloten. De criteria van US MEDPED, Simon Broom en DLCN werden vóór en na genetische tests op elke patiënt toegepast. Genetische testen omvatten sequencing en deletieduplicatieanalyse van APOB, LDLR, PCSK9 en LDLRAP1 genen.
Belangrijkste resultaten
- Van in totaal 134 individuen hadden 29 pathogene of waarschijnlijk pathogene varianten, 90 hadden negatieve genetische testresultaten en 15 droegen een variant met een onzekere significantie. Van de 29 personen met pathogene of waarschijnlijk pathogene varianten, voldeden er 23 (79%) aan de JACC 2018-consensusaanbevelingen voor wanneer genetische tests zouden moeten worden aangeboden en 28 (96%) aan de aanbevelingen voor wanneer genetische counseling overwogen kon worden.
- Met genetische tests werden 12 extra patiënten geïdentificeerd als Simon Broome-criteria werden gebruikt en 14 extra patiënten als DLCN-criteria werden gebruikt. US MEDPED-criteria houden geen rekening met genetische testresultaten. Genetische tests identificeerden echter 11 extra patiënten die cholesterolwaarden onder de grenswaarden hadden. 5 Extra patiënten (8%) werden geïdentificeerd door genetische tests als alle drie diagnostische criteria werden gebruikt.
- 35 Individuen voldeden aan de criteria voor "vrijwel zeker FH" volgens DLCN-criteria vóór genetische tests, daarvan hadden 15 patiënten (42%) positieve genetische testresultaten. 30 individuen voldeden aan de criteria voor "definitief FH" vóór genetische tests met Simon Broome-criteria, waarvan 18 patiënten (60%) positieve genetische testresultaten hadden. 29 Individuen voldeden aan de criteria voor FH met behulp van US MEDPED-criteria vóór genetische tests, waarvan 18 (62%) positieve genetische testresultaten hadden.
- 43% (n=10) Van de personen met "waarschijnlijk FH" volgens DLCN-scores hadden positieve genetische testresultaten en bijna een derde van de personen met "waarschijnlijk FH" volgens Simon Broome-criteria hadden positieve genetische testresultaten.
Conclusie
Afhankelijk van de gebruikte criteria (US MEDPED, Simon Broome of DLCN), leidde integratie van genetische tests tot identificatie van 11-14 extra patiënten met FH, vergeleken met classificatie alleen op basis van klinische criteria. Dit suggereert dat familiegeschiedenis en fenotype van een patiënt alleen niet altijd voldoende zijn voor de diagnose van FH.
Referenties
1. Goldberg AC, Hopkins PN, Toth PP, et al. Familial hypercholesterolemia: screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. J Clin Lipidol. 2011;5:133–140.
2. Hovingh GK, Davidson MH, Kastelein JJ, O’Connor AM. Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J. 2013;34:962–971.
3. Nordestgaard BG, Chapman MJ, Humphries SE, et al. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: consensus statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J. 2013;34:3478–3490a.
4. Williams RR, Hunt SC, Schumacher MC, et al. Diagnosing heterozygous familial hypercholesterolemia using new practical criteria validated by molecular genetics. Am J Cardiol. 1993;72(2):171–176.
5. World Health Organization. Familial hypercholesterolaemia. Report of a second WHO consultation. Geneva: World Health Organization; 1999.
6. Risk of fatal coronary heart disease in familial hypercholesterolaemia. Scientific Steering Committee on behalf of the Simon Broome Register Group. BMJ. 1991;303:893–896.
7. Haase A, Goldberg AC. Identification of people with heterozygous familial hypercholesterolemia. Curr Opin Lipidol. 2012;23:282–289.
8. Sturm AC, Knowles JW, Gidding SS, et al. Clinical genetic testing for familial hypercholesterolemia: JACC scientific expert panel. J Am Coll Cardiol. 2018;72(6):662–680.