Geen groter voordeel van directe renine-remmer alleen of toegevoegd aan ACE-remmers bij patiënten met chronisch hartfalen
04/04/2016
ACC 2016 De toevoeging van aliskiren aan enalapril leidde tot meer bijwerkingen zonder extra voordeel, bleek uit de ATMOSPHERE-studie. Non-inferioriteit werd niet aangetoond voor aliskiren ten opzichte van enalapril.
Direct Renin-inhibition With Aliskiren Alone And In Combination With Enalapril, Compared With Enalapril, In Heart Failure (the ATMOSPHERE Trial)Nieuws - 4 apr. 2016
John McMurray (University of Glasgow, United Kingdom)
Gepresenteerd tijdens ACC 2016
ARBs zijn een alternatief bij patiënten die niet een ACE remmer verdragen vanwege hoesten (CHARM-Alternative). ARB’s geven een verdere vermindering van cardiovasculaire mortaliteit (CHARMAdded) en hartfalen hospitalisatie (CHARMAdded, Val-HeFT) bij toevoeging aan een ACE-remmer. De rol van een directe renine-remmer bij deze patiënten is niet bekend.
De Aliskiren Trial to Minimize OutcomeS in Patients with HEart failuRE (ATMOSPHERE) studie vergeleek de ACE-remmer enalapril, de directe renine-remmer aliskiren, en de combinatie van de twee geneesmiddelen in 7016 patiënten met hartfalen en een verminderde ejectiefractie (HF-REF) .
Na een single-blind run-in periode werden patiënten (leeftijd ≥18 jaar, NYHA klasse II-IV symptomen en een LVEF ≤35%) gerandomiseerd naar één van drie groepen: 2336 patiënten werden gerandomiseerd naar enalapril in een dosis van 5 of 10 mg tweemaal daags, 2340 naar aliskiren in een dosering van 300 mg eenmaal daags, en 2340 naar beide behandelingen (combinatietherapie). Het primaire samengestelde eindpunt was sterfte door cardiovasculaire oorzaken of ziekenhuisopname voor hartfalen.
De toevoeging van aliskiren aan een evidence-based dosis enalapril leidde tot meer bijwerkingen zonder een extra voordeel. Deze bevinding verschilt van de voorgaande ARB "add-on" studies en kan het gevolg zijn van een verschil in studieopzet (de vorige studies vereisten geen evidence-based dosis van een ACE-remmer). Er is waarschijnlijk een plafond voor RAS blokkade bij hartfalen, waarboven er geen verder voordeel is te verwachten.
Aliskiren monotherapie
Non-inferioriteit werd niet getoond voor aliskiren ten opzichte van enalapril.
Commentaar van de auteurs
Een opmerkelijk kenmerk van de ATMOSPHERE studie was de interventie van registratie-autoriteiten waarin het geneesmiddel werd gestopt bij patiënten met diabetes gedurende de studie. [1] Deze interventie is gebaseerd op de bevindingen van mogelijke schade van aliskiren bij patiënten met diabetes in twee andere studies (ASTRONAUT en ALTITUDE). [2-4]
Deze studie includeerde een groot deel van patiënten met diabetes, die gedurende een mediane duur van 24 maanden werden blootgesteld aan aliskiren, ondanks begrensde follow-up. Er werden geen slechtere resultaten vastgesteld bij de patiënten met diabetes die met combinatietherapie werden behandeld dan bij degenen die alleen werden behandeld met enalapril. Patiënten met diabetes die werden behandeld met aliskiren monotherapie hadden vergelijkbare resultaten als patiënten behandeld met enalapril. Een verklaring van de Data en Safety Monitoring Board van de ATMOSPHERE met betrekking tot deze regulering is nu gepubliceerd [5], samen met correspondentie hierover.
Deze studie werd gelijktijdig gepubliceerd in NEJM
- Het ACC Journaal wordt mogelijk gemaakt door MSD -
3 minuten educatie • 4-4-2016, ACC 2016, Chicago, Dr. Lars Kober, Denemarken
Gepresenteerd tijdens ACC 2016
Achtergrond
Bij patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie (HF-REF) verminderen angiotensine-converting enzyme (ACE) remmers mortaliteit en ziekenhuisopname (CONSENSUS, SOLVD).ARBs zijn een alternatief bij patiënten die niet een ACE remmer verdragen vanwege hoesten (CHARM-Alternative). ARB’s geven een verdere vermindering van cardiovasculaire mortaliteit (CHARMAdded) en hartfalen hospitalisatie (CHARMAdded, Val-HeFT) bij toevoeging aan een ACE-remmer. De rol van een directe renine-remmer bij deze patiënten is niet bekend.
De Aliskiren Trial to Minimize OutcomeS in Patients with HEart failuRE (ATMOSPHERE) studie vergeleek de ACE-remmer enalapril, de directe renine-remmer aliskiren, en de combinatie van de twee geneesmiddelen in 7016 patiënten met hartfalen en een verminderde ejectiefractie (HF-REF) .
Na een single-blind run-in periode werden patiënten (leeftijd ≥18 jaar, NYHA klasse II-IV symptomen en een LVEF ≤35%) gerandomiseerd naar één van drie groepen: 2336 patiënten werden gerandomiseerd naar enalapril in een dosis van 5 of 10 mg tweemaal daags, 2340 naar aliskiren in een dosering van 300 mg eenmaal daags, en 2340 naar beide behandelingen (combinatietherapie). Het primaire samengestelde eindpunt was sterfte door cardiovasculaire oorzaken of ziekenhuisopname voor hartfalen.
Belangrijkste resultaten
- Na een mediane follow-up van 36,6 maanden trad het primaire eindpunt op in 32.9% in de combinatietherapie groep en 34.6% in de enalaprilgroep (HR 0.93; 95% CI 0.85-1.03; P=0.17).
- De primaire uitkomst trad op in 33.8% in de aliskiren groep (HR versus enalapril, 0.99; 95% CI 0.90- 1.10; P=0.91); aan de vooraf gespecificeerde test voor non-inferioriteit werd niet voldaan.
- De patiënten in de groep die beide middelen kregen hadden een hoger risico op hypotensie in vergelijking met degenen die alleen enalapril kregen (13.8% vs. 11.0%, P=0.005)
- Patiënten in de combinatie-therapie groep hadden ook een hoger risico op een verhoogde serumcreatinine concentratie (4.1% vs 2.7%, P=0.009) en een verhoogde kaliumconcentratie (17.1% vs. 12.5%; P<0.001)
- Incidenties van bijwerkingen met aliskiren alleen waren over het algemeen vergelijkbaar met die bij alleen enalapril.
Conclusie
CombinatietherapieDe toevoeging van aliskiren aan een evidence-based dosis enalapril leidde tot meer bijwerkingen zonder een extra voordeel. Deze bevinding verschilt van de voorgaande ARB "add-on" studies en kan het gevolg zijn van een verschil in studieopzet (de vorige studies vereisten geen evidence-based dosis van een ACE-remmer). Er is waarschijnlijk een plafond voor RAS blokkade bij hartfalen, waarboven er geen verder voordeel is te verwachten.
Aliskiren monotherapie
Non-inferioriteit werd niet getoond voor aliskiren ten opzichte van enalapril.
Commentaar van de auteurs
Een opmerkelijk kenmerk van de ATMOSPHERE studie was de interventie van registratie-autoriteiten waarin het geneesmiddel werd gestopt bij patiënten met diabetes gedurende de studie. [1] Deze interventie is gebaseerd op de bevindingen van mogelijke schade van aliskiren bij patiënten met diabetes in twee andere studies (ASTRONAUT en ALTITUDE). [2-4]
Deze studie includeerde een groot deel van patiënten met diabetes, die gedurende een mediane duur van 24 maanden werden blootgesteld aan aliskiren, ondanks begrensde follow-up. Er werden geen slechtere resultaten vastgesteld bij de patiënten met diabetes die met combinatietherapie werden behandeld dan bij degenen die alleen werden behandeld met enalapril. Patiënten met diabetes die werden behandeld met aliskiren monotherapie hadden vergelijkbare resultaten als patiënten behandeld met enalapril. Een verklaring van de Data en Safety Monitoring Board van de ATMOSPHERE met betrekking tot deze regulering is nu gepubliceerd [5], samen met correspondentie hierover.
Bron:
Persbericht ACC 2016, 4 april 2016Deze studie werd gelijktijdig gepubliceerd in NEJM
- Het ACC Journaal wordt mogelijk gemaakt door MSD -
Referenties
1. Krum H, McMurray JJ, Abraham WT, et al. The Aliskiren Trial to Minimize OutcomeS in Patients with HEart failure trial (ATMOSPHERE): revised statistical analysis plan and baseline characteristics. Eur J Heart Fail 2015; 17: 1075-83.
2. Parving H-H, Brenner BM, McMurray JJV, et al. Cardiorenal end points in a trial of aliskiren for type 2 diabetes. N Engl J Med 2012; 367: 2204-13.
3. Gheorghiade M, Bohm M, Greene SJ, et al. Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure: the ASTRONAUT randomized trial. JAMA 2013; 309: 1125-35.
4. Maggioni AP, Greene SJ, Fonarow GC, et al. Effect of aliskiren on post-discharge outcomes among diabetic and non-diabetic patients hospitalized for heart failure: insights from the ASTRONAUT trial. Eur Heart J 2013; 34: 3117-27.
5. Swedberg K, Borer JS, Pitt B, Pocock S, Rouleau J. Challenges to data monitoring committees when regulatory authorities intervene. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMsb1601674.
3 minuten educatie • 4-4-2016, ACC 2016, Chicago, Dr. Lars Kober, Denemarken