Geen lager risico op dementie door intensieve BP-verlaging in SPRINT
In SPRINT MIND werd geen daling van waarschijnlijke dementie gezien na een mediane 5 jaars-follow-up en 3.3 jaar interventie, maar milde cognitieve beperking kwam minder voor bij intensief behandelden.
Effect of Intensive vs Standard Blood Pressure Control on Probable Dementia. A Randomized Clinical TrialLiteratuur - SPRINT MIND Investigators - JAMA. Published online January 28, 2019. doi:10.1001/jama.2018.21442
Introductie en methoden
Observationele studies hebben gesuggereerd dat hypertensie een mogelijke, te beïnvloeden risicofactor is voor milde cognitieve beperking (MCI) en dementie [1,2]. MCI is een klinische conditie tussen normale cognitieve veroudering en dementie [3]. Bewijs voor het effect van bloeddruk (BP)-dalingen op cognitieve testen is beperkt in niet-sluitend, en follow-up was nooit langer dan vier jaar, noch werden MCI en dementie geverifieerd door experts.
De Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) evalueerde het effect van meer intensieve BP-regulatie op CV, renale, en cognitieve uitkomsten in personen zonder diabetes of eerdere beroerte [4,5]. 9361 Patiënten werden gerandomiseerd naar een systolische BP (SBP) streefwaarde van<120 mmHg (intensieve BP regulatie) of van <140 mmHg (standaard). Deze analyse vergelijkt het effect van de twee BP-regulatiestrategieën op de frequentie van geverifieerde waarschijnlijke dementie (primair cognitief eindpunt) en MCI (secundair).
Inclusie vond plaats tussen november 2010 en maart 2013. Hoewel SPRINT vroegtijdig was gestopt als gevolg van een voordeel op het primaire CV eindpunt en sterfte door alle oorzaken in augustus 2015, liep de follow-up van cognitieve uitkomsten door tot 22 juli 2018. De mediane duur van interventie was 3.34 jaar en de mediane follow-up voor het primaire cognitieve eindpunt was 5.11 jaar. De gemiddelde leeftijd van deelnemers was 67.9 jaar (SD: 9.4 jaar) en 28.2% waren 75 jaar of ouder.
Cognitieve screenings-testen werden uitgevoerd op baseline na na 2 en 4 jaar en aan het eind van de studie als de 4-jaarstest langer dan een jaar was geleden. Cognitieve beoordeling bestond uit testen voor algemene cognitieve functie, leren en geheugen en verwerkingssnelheid.
Belangrijkste resultaten
- 149 (7.2 per 1000 persoonsjaren [PY]) personen in de intensief gereguleerde groep had geverifieerde waarschijnlijke dementie, ten opzichte van 176 deelnemers (8.6 per 1000 PY) in de controlegroep (HR: 0.83, 95%CI: 0.56-1.04).
- Een vergelijkbaar effect van intensiteit van BP regulatie op waarschijnlijk dementie werd gezien wanneer sterfte als competerend risico werd beschouwd (HR: 0.84, 95%CI: 0.68-1.05).
- Er werden geen significante interacties gezien tussen vooraf gespecificeerde subgroep-karakteristieken (leeftijd, sekse, zwart/niet-zwart zijn, geschiedenis met CVD, CKD, SBP tertiel of orthostatische hypotensie) en het effect van behandelintensiteit op het primaire cognitieve eindpunt van waarschijnlijke dementie.
- MCI trad minder vaak op in deelnemers in de intensief gereguleerde groep (14.6 vs. 18.3 per 1000 PY, HR: 0.81, 95%CI: 0.69-0.95).
- Het samengestelde eindpunt van MCI of waarschijnlijk dementie liet een significant lagere frequentie zien in de intensieve groep (20.2 vs. 24.1 per 1000 PY, HR: 0.85, 95%CI: 0.74-0.97). Er werden geen significante interacties gezien tussen vooraf gespecificeerde subgroepcriteria en behandelgroep, ten aanzien van het samengestelde eindpunt.
Conclusie
Intensieve BP-regulering tot SBP<120 mmHg zoals uitgevoerd in de SPRINT, verlaagde niet significant de incidentie van waarschijnlijke dementie, ten opzichte van standaard BP-regulatie. Het eerder gesuggereerde risico van hypotensie en cerebrale hypoperfusie en mogelijke negatieve consequenties hiervan voor het brein, die geassocieerd zijn met SBP-verlaging tot onder 150 mmHg, wordt niet bevestigd in deze studie. Belangrijker; deze resultaten laten zien dat BP-verlaging tot <120 mmHg niet leidt tot schade aan cognitie, na een mediane 3.34 jaar interventie en een mediane follow-up van 5.11 jaar. Het kan zelfs gunstig zijn, aangezien MCI minder op trad in de intensief gereguleerde groep. De gevolgen van deze secundaire uitkomst op de incidentie van dementie op de langere termijn moet nog worden vastgesteld. De vroege stopzetting van de studie het lager dan verwachte aantal dementiegevallen kan de power om dit eindpunt te detecteren hebben beïnvloed.
Redactioneel commentaar
Yaffe [6] benoemt de teleurstellingen in de afgelopen decennia in medicijnontwikkeling voor de ziekte van Alzheimer (ZvA) en dat er geen middelen met ziekte-beïnvloedende voordelen beschikbaar zijn. Het identificeren van preklinische of vroege klinische fases, zoals MCI, is belangrijk voor primaire en secundaire preventie-strategieën. Er wordt gedacht dat risicofactoren beïnvloed kunnen worden tijdens het preklinische traject, of zelfs eerder in het leven. CVD risicofactoren zoals diabetes en hypertensie zijn geïdentificeerd als risicofactoren voor ZvA en vasculaire cognitieve stoornissen.
Yaffe noemt SPRINT MIND “de eerste trial die een effectieve strategie heeft aangetoond om leeftijd-gerelateerde cognitieve beperking te voorkomen”. De interpretatie van de data wordt echter bemoeilijkt door het vroege stopzetten van de studie, omdat de verlengde follow-up de effectgrootte kan hebben afgevlakt ten opzichte van wanneer de interventie was doorgezet zoals gepland. Dit is waarschijnlijk omdat het SBP verschil tussen de behandelgroepen daalde van 13 mmHg naar 6 mmHg tijdens de verlengde follow-up. Bovendien werden nadelige events niet meer bijgehouden nadat de interventiefase was beëindigd. In de initiële SPRINT-publicatie lieten de intensief gereguleerden meer orthostatische hypotensie, syncope, electrolytafwijkingen en acuut nierfalen zien. Deze informatie is cruciaal om de voordelen van behandeling te kunnen afwegen tegen de nadelen, die op zichzelf ook invloed kunnen hebben op cognitie. Er is ook geen informatie beschikbaar om de effecten van verschillende klassen antihypertensiva te vergelijken.
“De SPRINT trial heeft klinische zorg al beïnvloed. Het is zeer interessant om te zien hoe de SPRINT MIND resultaten benaderingen zal beïnvloeden om hersengezondheid te behouden en cognitieve achteruitgang te voorkomen.” Een belangrijke vraag om te beantwoorden is wanneer verhoogde SBP te behandelen en of dezelfde doelen voor zorg moeten worden toegepast in zeer ouderen, evenals in jonge volwassenen. “Desalniettemin wordt de connectie tussen hart en vasculaire gezondheid en gezondheid van de hersenen niet door veel patiënten en artsen op waarde geschat, en het is essentieel om deze relatie in een publieke gezondheidscampagne te onderstrepen voor mensen van alle leeftijden.”
SPRINT MIND liet zien dat intensieve SBP-regulatie de ontwikkeling van cognitieve beperkingen kan verminderen in diegenen met hypertensie. Deze benadering zou kunnen worden gecombineerd met andere preventieve interventies voor vasculaire gezondheid zoals lichaamsbeweging. Multidomein-risicoverlagende strategieën die zijn gepersonaliseerd op basis van individuele risicoprofielen moeten worden onderzocht. Dergelijke strategieën moeten uiteindelijk worden gecombineerd met ziekte-beïnvloedende medicatie om een effectieve preventieve strategie aan te kunnen bieden voor cognitieve beperking in diegenen van wie wordt ingeschat dat ze risico lopen op ZvA en gerelateerde dementie.
Referenties
1. Kivipelto M, Helkala EL,Hänninen T,et al. Midlife vascular risk factors and late-life mild cognitive impairment: a population-based study. Neurology. 2001;56(12):1683-1689.
2. Qiu C, Winblad B, Fratiglioni L.The age-dependent relation of blood pressure to cognitive function and dementia. Lancet Neurol. 2005;4(8):487-499.
3. Morris JC, Storandt M, Miller JP, etal. Mild cognitive impairment represents early-stage Alzheimer disease. Arch Neurol. 2001;58(3):397-405.
4. Wright JT Jr, Williamson JD, Whelton PK, etal; SPRINT Research Group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med. 2015;373(22):2103-2116.
5. Williamson JD, Supiano MA, Applegate WB, et al; SPRINT Research Group. Intensive vs standard blood pressure control and cardiovascular disease outcomes in adults aged 75 years: a randomized clinical trial. JAMA. 2016;315(24):2673-2682.
6. Yaffe K. Prevention of Cognitive Impairment With Intensive Systolic Blood Pressure Control. JAMA. January 28, 2019. doi:10.1001/jama.2019.0008