Gevolgen van LDL-C concentraties lager dan wat richtlijnen aanbevelen

Larosa JC, Pedersen TR, Somaratne R, Wasserman SM.
Am J Cardiol. 2013 Apr 15;111(8):1221-9. doi: 10.1016/j.amjcard.2012.12.052.

Achtergrond

Meer agressieve lipidenverlagende therapie is effectiever dan een minder agressieve strategie in het verlagen van de incidentie van cardiovasculaire (CV) aandoeningen. Er is echter onduidelijkheid over de validiteit van de LDL-cholesterol (LDL-C) doelstellingen, omdat studies doorgaans niet waren gefocust op het bepalen van de verdiensten en veiligheid van het behalen van een specifiek LDL-C niveau in vergelijking tot een ander. Het is belangrijk te weten of het restrisico op CV aandoeningen dat in studies wordt geobserveerd verminderd kan worden door verdere verlaging van LDL-C.
Hier vatten we het overzichtsartikel samen dat de beschikbare aanwijzingen uit klinische trials bespreekt ten aanzien van het effect van zeer lage LDL-C niveaus (<50 mg/dl) in individuen met risico op CV aandoeningen.

Humane LDL-C niveaus: normaal versus optimaal

Totaal cholesterol en LDL-C niveaus veranderen in de loop van het leven. Gegevens over zwangerschap, pasgeborenen en dierstudies bieden een interessante kijk op wat als ‘fysiologisch lipidenniveau’ zou kunnen worden beschouwd. Het huidige Westerse dieet, bestaande uit veel granen en boerderijdieren die veel verzadigde vetten bevatten, lijkt in sterkte mate bij te dragen aan verhoogde LDL-C niveaus en de incidentie van atherosclerose. Individuen die een typisch Westers dieet consumeren hebben een gemiddeld totaal cholesterol van ongeveer 200 mg/dl. Gezien de hoge frequentie van atherosclerose in Westerse populaties is dit nauwelijks ‘normaal’ te noemen. Vergelijkende studies tonen aan dat ‘normale’ Westerse totaal cholesterolniveaus en LDL-C niveaus hoger zijn dat de concentraties die worden gemeten in niet-Westerse of Westerse vegetarische populaties.

Veiligheid van zeer lage LDL-C niveaus

Deze observaties onderschrijven over het algemeen de veiligheid van LDL-C niveaus lager dan de aanbevolen niveaus in behandelrichtlijnen. Data van een aantal epidemiologische en klinische studies hebben echter zorgen gebaard dat zeer lage LDL-C niveaus het risico op kanker, hemorragische beroerte of niet-cardiovasculaire sterfte zouden kunnen verhogen.
De meeste studies hebben echter geen associatie gevonden tussen cholesterol en kanker, of er was sprake van preklinische kanker. Bovendien werd een associatie tussen laag cholesterol en een verlaagd risico op prostaatkanker beschreven. Ook werd gesuggereerd dat maligniteiten cholesterolniveaus zouden kunnen verlagen door een nog onbekend mechanisme.
Een mogelijk verband tussen statinegebruik en risico op kanker is ook onderzocht, maar grote meta-analyses van klinische en observationele studies vonden geen aanwijzingen voor een verhoogde kankerincidentie onder statinegebruikers, danwel een verhoogd risico op kanker geassocieerd met meer intensieve behandelregimes in vergelijking tot standaardbehandeling.
Zorgen rondom een verhoogde incidentie van hemorragische beroerte in individuen met lage cholesterolniveaus stamden van een klein aantal klinische studieobservaties, hoewel geen relatie werd gevonden tussen beroerte en baseline LDL-C of de meest recente on-treatment LDL-C niveaus. Ook meta-analyses vonden geen aanwijzingen dat het verder verlagen van LDL-C in patiënten met lage baseline LDLD-C de niet-cardiovasculaire mortaliteit verhogen.

Een recente meta-analyse van grote statinestudies wees wel in de richting van een iets verhoogd risico op diabetes in patiënten die statines krijgen, hetgeen niet verklaard kon worden door een verandering in LDL-C niveaus. Een andere meta-analyse toonde aan dat het risico op diabetes verhoogd was na meer intensieve statinebehandeling, ten opzichte van minder intensief statinegebruik.

Sommige van de geobserveerde verhoogde incidenties van nadelige effecten in statinebehandelde patiënten correleerden niet met on-treatment LDL-C niveaus en zijn mogelijk niet het gevolg van de behaalde LDL-C niveaus zelf.
Met het oog op de veiligheid van zeer lage LDL-C niveaus zijn individuen met familiaire hypobetalipoproteïnemie (FHBL) interessant. Mensen met homozygote FHBL als gevolg van een mutatie in het APOB gen hebben extreem lage tot ondetecteerbare apolipoproteïne B (apoB) niveaus en zeer lage LDL-C en totaal cholesterolniveaus. Het klinisch beeld van mensen met homozygote FHBL verschilt enorm. Mensen met FHBL hebben mogelijk een verhoogd risico op vervetting van de lever, maar de langetermijneffecten zijn onbekend.
FHBL kan ook worden veroorzaakt door een loss-of-function mutatie in het PCSK9 gen, dat codeert voor een eiwit dat klaring van LDL-C remt door afbraak van lever-LDL-receptoren te stimuleren. Dragers van PCSK9 mutaties zijn ogenschijnlijk gezond.

Effecten van zeer lage LDL-C niveaus op CV risico

Diverse studies suggereren dat het bereiken van LDL-C niveaus lager dan de aanbevolen behandelrichtlijnen (doelstelling: 50-70 mg/dl) een verdere verlaging van het CV risico inhouden. Sommige studies laten de laagste frequentie van grote CV events zien in patiënten met on-treatment LDL-C<64 mg/dl, in contrast met patiënten met hogere LDL-C niveaus.
Er zijn daarom duidelijke aanwijzingen dat het bereiken van zeer lage LDL-C concentraties (<50 mg/dl) klinische voordelen oplevert, met name bij secundaire preventie. Dit geeft echter nog geen informatie over of farmacotherapeutische LDL-C verlaging gestart moet worden in patiënten met risico op CV aandoeningen, met lage baseline LDL-C niveaus. Een observationele studie die patiënten  met acuut coronair syndroom volgde die geen statines kregen en LDL-C < 80 mg/dl hadden bij ziekenhuisopname, beschreef een lagere incidentie van sterfte, herhaald infarct of beroerte na 6 maanden bij patiënten die bij ziekenhuisontslag statinebehandeling kregen, in vergelijking tot mensen die geen statines voorgeschreven hadden gekregen. On-treatment LDL-C niveaus werden niet gerapporteerd. Andere studies suggereren ook een verlaagde mortaliteit na statinebehandeling in patiënten met lage LDL-C waarden.
Een retrospectieve studie in Koreaanse patiënten liet wel een verlaagd risico op cardiale sterfte, coronaire revascularisatie en belangrijke nadelige cardiale aandoeningen na 1 jaar zien in patiënten die met statines werden behandeld, in vergelijking tot patiënten die geen statines kregen. Statinebehandeling veranderde echter niet het samengestelde eindpunt van sterfte door alle oorzaken, terugkerend myocardinfarct of percutane coronaire interventie.

Conclusie

Individuen met zeer lage LDL-C concentraties zijn over het algemeen gezond en hebben een laag CV risico. Er is geen duidelijk verhoogd risico op kanker ontdekt in mensen met zeer laag LDL-C, danwel in statinebehandelde mensen die een zeer laag LDL-C niveau bereiken. Gegevens zijn schaars maar LDL-C < 50 mg/dl lijkt niet per definitie onveilig, mits er een minimale hoeveelheid LDL-C circuleert.
Toekomstige studies moeten inzicht geven in welke patiënten baat kunnen hebben bij verdere LDL-C verlaging, voorbij de aanbevolen concentraties in huidige richtlijnen. Ook moeten eventuele risico’s verder in kaart worden gebracht. Bovendien moet het nut van primaire preventie die verder gaat dan de huidige aanbevelingen worden onderzocht.

Find this article on Pubmed