GLP-1RA effectief bij obesitasfenotype van HFpEF, ongeacht obesitasklasse
In een vooraf gespecificeerde analyse van de STEP-HFpEF-studie onder patiënten met het obesitasfenotype van HFpEF verminderde semaglutide het lichaamsgewicht en HF-gerelateerde klachten en symptomen vergeleken met placebo in alle 3 de obesitascategorieën.
Semaglutide in HFpEF across obesity class and by body weight reduction: a prespecified analysis of the STEP-HFpEF trialLiteratuur - Borlaug BA, Kitzman DW, Davies MJ, et al. - Nat Med. 2023 Sep;29(9):2358-2365. doi: 10.1038/s41591-023-02526-x
Introductie en methoden
Achtergrond
Het obesitasfenotype van HFpEF is een pathofysiologisch andere vorm van HFpEF die wordt gekenmerkt door ernstigere klachten, een slechter inspanningsvermogen, een ongunstigere hemodynamiek en een groter risico op HF-ziekenhuisopname in vergelijking met HFpEF-patiënten zonder obesitas [1-8]. Onlangs toonde de STEP-HFpEF-studie (Semaglutide Treatment Effect in People with obesity and HFpEF) dat semaglutide de klachten, de fysieke beperkingen, de ontsteking en het lichaamsgewicht verminderde en de inspanningsfunctie verbeterde bij patiënten met het obesitasfenotype van HFpEF vergeleken met placebo [9,10]. Het is echter onduidelijk of deze behandeleffecten verschillen per obesitasklasse en of ze gerelateerd zijn aan de mate van gewichtsverlies.
Doel van de studie
In een vooraf gespecificeerde analyse van de STEP-HFpEF-studie onderzochten de auteurs de werkzaamheid van semaglutide versus placebo bij HFpEF-patiënten in verschillende obesitascategorieën en of de mate van gewichtsverlies die werd bereikt met semaglutide gerelateerd was aan de verbetering van de belangrijkste uitkomstmaten van de studie.
Methoden
De STEP-HFpEF-studie was een internationale, dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT waarin 529 patiënten met het obesitasfenotype van HFpEF (LVEF ≥45%; HF-symptomen van NYHA klasse II-IV; BMI ≥30 kg/m²) zonder diabetes werden gerandomiseerd naar subcutaan semaglutide 2,4 mg eenmaal per week of placebo gedurende 52 weken, in aanvulling op standaardzorg [10].
Uitkomstmaten
De twee primaire uitkomstmaten van de STEP-HFpEF-studie waren de verandering in de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Clinical Summary Score (KCCQ-CSS) en de procentuele verandering in lichaamsgewicht vanaf de studieaanvang tot 52 weken. Bevestigende secundaire uitkomstmaten waren onder andere de verandering in de 6-minutenloopafstand (6-minute walk distance, 6MWD), het algehele gunstige klinische effect beoordeeld met behulp van een hiërarchische samengestelde uitkomst (totale sterfte, HF-events en verschillende drempels van verandering in KCCQ-CSS vanaf studieaanvang tot 52 weken en verandering in 6MWD ≥30 m) en de verandering in de CRP-waarde vanaf de studieaanvang tot 52 weken.
De veiligheid en verdraagbaarheid werden beoordeeld aan de hand van gerapporteerde ernstige nadelige events en nadelige events die leidden tot voortijdige stopzetting van de behandeling.
Belangrijkste resultaten
Behandeleffecten per obesitascategorie bij studieaanvang
- In de intention-to-treat-analyse verbeterde semaglutide de KCCQ-CSS vanaf de studieaanvang tot 52 weken vergeleken met placebo bij patiënten met BMI 30-34 kg/m² (geschat behandelverschil: 8,5; 95%BI: 3,2-13,8; P=0,0018) of BMI ≥40 kg/m² (geschat behandelverschil: 10,8; 95%BI: 5,5-16,1; P<0,0001), maar niet bij degenen met BMI 35-39 kg/m² (geschat behandelverschil: 4,1; 95%BI: -1,2 tot 9,4; P=0,1331) (P voor interactie=0,2122). Vergelijkbare resultaten werden gezien in de on-treatment-analyse (P voor interactie=0,5505).
- Semaglutide verminderde het lichaamsgewicht na 52 weken in alle obesitascategorieën vergeleken met placebo in de intention-to-treat-analyse (geschat behandelverschil voor BMI 30-34 kg/m²: -9,6; 95%BI: -11,8 tot -7,4; P<0,0001; geschat behandelverschil voor BMI 35-39 kg/m²: -11,3; 95%BI: -13,5 tot -9,0; P<0,0001; geschat behandelverschil voor BMI ≥40 kg/m²; geschat behandelverschil: -11,3; 95%BI: -13,4 tot -9,1; P<0,0001; P voor interactie=0,4902). De on-treatment-analyse liet vergelijkbare resultaten zien (P voor interactie=0,9371).
- Wat betreft de bevestigende secundaire uitkomstmaten leidde behandeling met semaglutide vergeleken met placebo tot een verbetering van de 6MWD, een groter aantal winsten in de samengestelde hiërarchische uitkomstmaat en een verlaging van de CRP-waarde in alle 3 de obesitascategorieën (alle P voor interactie>0,05).
- Er was geen bewijs voor heterogeniteit in de effecten van semaglutide versus placebo.
Verband tussen semaglutide-effecten en gewichtsverandering
- Onder semaglutidebehandelde patiënten waren grotere verbeteringen in de KCCQ-CSS en 6MWD en een grotere afname van de CRP-waarde significant geassocieerd met een groter gewichtsverlies, zowel wanneer de gewichtsverandering werd geanalyseerd als een ordinale variabele als als een continue variabele.
- Bijvoorbeeld, na aanpassing voor lichaamsgewicht bij studieaanvang, waarde van de uitkomstmaat, leeftijd, geslacht, voorgeschiedenis van AF, voorgeschiedenis van coronairlijden, NYHA-klasse, CRP-waarde (log-getransformeerd) en NT-proBNP-waarde (log-getransformeerd) was elke 10% in gewichtsafname met semaglutide geassocieerd met een toename van de KCCQ-CSS van 6,4 punten (95%BI: 4,1-8,8; P<0,0001), een toename van de 6MWD van 14,4 m (95%BI: 5,5-23,3; P=0,0016) en een afname van de CRP-waarde van 28% (95%BI: 16-37%; P<0,0001).
Nadelige events
- In elke obesitascategorie werd een lagere frequentie van ernstige nadelige events gerapporteerd bij semaglutidebehandelde patiënten vergeleken met placebobehandelde patiënten, zonder bewijs voor heterogeniteit in de veiligheid- of verdraagbaarheidsuitkomsten.
- Het aantal patiënten dat de studiemedicatie stopzette vanwege ernstige nadelige events was laag in zowel de semaglutide- als de placebogroep, voor alle obesitascategorieën.
Conclusie
In deze vooraf gespecificeerde analyse van de STEP-HFpEF-studie onder patiënten met het obesitasfenotype van HFpEF verminderde behandeling met semaglutide gedurende 52 weken versus placebo het lichaamsgewicht, de HF-gerelateerde klachten, de fysieke beperkingen en de systemische ontsteking en verbeterde het de inspanningsfunctie, in alle 3 de obesitascategorieën. Bij semaglutidebehandelde patiënten was de grootte van het gunstige behandeleffect geassocieerd met de mate van gewichtsverlies. Volgens de auteurs “ondersteunen deze gegevens het idee dat semaglutide-gemedieerd gewichtsverlies een belangrijke behandelstrategie is bij patiënten met het obesitasfenotype van HFpEF” en “duiden ze erop dat [patiënten met alleen milde obesitas] net zoveel voordeel hebben als patiënten met ernstigere obesitas”.
Referenties
1. Morgen, C. S. et al. Obesity, cardiorenal comorbidities and risk of hospitalization in patients with heart failure with preserved ejection fraction. Mayo Clin. Proc. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2023.07.008 (2023).
2. Dalos, D. et al. Functional status, pulmonary artery pressure, and clinical outcomes in heart failure with preserved ejection fraction. J. Am. Coll. Cardiol. 68, 189–199 (2016).
3. Kitzman, D. W. & Shah, S. J. The HFpEF obesity phenotype: the elephant in the room. J. Am. Coll. Cardiol. 68, 200–203 (2016).
4. Obokata, M., Reddy, Y. N. V., Pislaru, S. V., Melenovsky, V. & Borlaug, B. A. Evidence supporting the existence of a distinct obese phenotype of heart failure with preserved ejection fraction. Circulation 136, 6–19 (2017).
5. Reddy, Y. N. V. et al. Characterization of the obese phenotype of heart failure with preserved ejection fraction: a RELAX trial ancillary study. Mayo Clin. Proc. 94, 1199–1209 (2019).
6. Reddy, Y. N. V. et al. Quality of life in heart failure with preserved ejection fraction: importance of obesity, functional capacity, and physical inactivity. Eur. J. Heart Fail. 22, 1009–1018 (2020).
7. Adamson, C. et al. Dapagliflozin for heart failure according to body mass index: the DELIVER trial. Eur. Heart J. 43, 4406–4417 (2022).
8. Borlaug, B. A. et al. Obesity and heart failure with preserved ejection fraction: new insights and pathophysiological targets. Cardiovasc. Res. 118, 3434–3450 (2023).
9. Kosiborod, M. N. et al. Once weekly semaglutide in heart failure with preserved ejection fraction and obesity. N. Engl. J. Med. (in the press).
10. Kosiborod, M. N. et al. Design and baseline characteristics of STEP-HFpEF program evaluating semaglutide in patients with obesity HFpEF phenotype. JACC Heart Fail. 11, 1000–1010 (2023).